Применение статинов для лечения больных атеросклерозом - (реферат)

Применение статинов для лечения больных атеросклерозом - (реферат)

Дата добавления: март 2006г.

    Применение статинов для лечения больных атеросклерозом

В последние годы получены убедительные доказательства того, что гиполипидемическая терапия существенно снижает риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда, стенокардия и ишемический инсульт. Это стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов– ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазы, называемых статинами. Эффективность и безопасность длительного применения этих препаратов с целью лечения и профилактики атеросклероза показана в ряде рандомизированных, плацебо контролируемых многоцентровых исследований [1–5]. Настоящая статья посвящена вопросам лечения больных атеросклерозом одним из самых эффективных статинов– симвастатином.

    Фармакокинетика и фармакодинамика

Симвастатинспецифически подавляет активность ГМГ-КоА редуктазы, регулирующей скорость синтеза холестерина (ХС), в результате чего снижается пул ХС в клетках печени [6]. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛНП) на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) из плазмы крови посредством эндоцитоза. Симвастатин снижает также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [7].

После всасывания из желудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток. Гипохолестеринемический эффект отмечается уже через 3 дня после начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4–6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальной дозы симвастатина 80 мг. Терапевтический эффектсимвастатина стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается. Применение при лечении ишемической болезни сердца

Целью гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) является снижение и поддерживание ХС ЛНП на уровне ниже 100 мг/дл (

Динамику коронарного атеросклероза у больных ИБС, леченных симвастатином 20–40 мг/сут, изучали с помощью количественной коронарной ангиографии, проведенной с интервалом 2–4 года [10, 14]. Прогрессирование коронарного атеросклероза отмечалось у 32–54% больных, получавших плацебо, и у 23–35% больных на фоне лечения симвастатином, регрессия атеросклеротических поражений наблюдалась соответственно у 12 и 18% больных.

Подавление ГМГ-КоА редуктазы предотвращает увеличение синтеза ДНК и пролиферации клеток, вызываемые тромбоцитарным фактором роста. Показано, что статины подавляют пролиферацию интимы клеток в ответ на повреждение эндотелия различными агентами, например при баллонной ангиопластике. Способность к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток наиболее выражена усимвастатина и флувастатина и наименее – у правастатина. Улучшение реологических свойств крови отмечено после 3 мес лечения симвастатином больных с ГЛП IIA типа в результате снижения повышенной вязкости крови и агрегации эритроцитов. Эти эффекты могут быть связаны как с гиполипидемическим действиемсимвастатина, так и со снижением уровня фибриногена. Статины могут также влиять на образование тромба, концентрацию фибриногена и С-реактивного белка в крови. Режим дозирования и уменьшение риска побочных эффектов

Симвастатин назначается в дозе от 20 до 80 мг в сутки, однократно с вечерним приемом пищи или в 2 приема (утром и вечером). В последнем случае эффективность лечения несколько повышается. В связи с тем что биосинтез ХС осуществляется главным образом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний. Начальная доза в 10 мг увеличивается на 10–20 мг через каждые 4 недели, если не достигнуто желаемого уровня общего ХС плазмы крови (менее 5, 2 ммоль/л) при удовлетворительной переносимости предшествующей дозы. Доза симвастатина должна быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 3, 0 ммоль/л (130 мг/дл). Поддерживающее лечение симвастатином должно проводиться длительно (годами), если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза или вызвать его обратное развитие.

Противопоказанием к назначению симвастатина являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью.

Рекомендуется принимать симвастатин непосредственно перед приемом пищи, что способствует лучшему всасыванию препарата в кровоток. Симвастатин не влияет на фармакокинетику блокаторов b-адренергических рецепторов, антагонистов кальция, диуретиков, дигоксина, холестирамина, нестероидных противовоспалительных средств. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечениясимвастатином. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости крови.

Препарат хорошо переносится при длительном лечении. Из побочных действий, общая частота которых не превышает 1–2%, чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе). Более редко (0, 1–1, 0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. Как и при назначении гиполипидемических препаратов других классов, при лечении симвастатином, чаще в начальном периоде, возможно повышение уровня аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Если эти показатели увеличиваются не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением каких-либо клинических симптомов, отмены симвастатина не требуется. Еще более редко наблюдается повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина и креатинфосфокиназы. Последнее может сопровождаться симптомами миопатии (боли в мышцах, многократное увеличение уровня креатинфосфокиназы, возможна почечная недостаточность), что требует отмены препарата. Риск миопатий увеличивается у больных, получавших одновременно такие гиполипидемические препараты, как фибраты, никотиновую кислоту, а также циклоспорин, антибиотики класса макролидов, препараты, подавляющие активность ферментной системы цитохрома P-450 (CYP) 3A4 (противогрибковые средства, циметидин, метотрексат). Частота отмены препарата из-за побочных действий менее 2%. Лечение симвастатином рекомендуется временно прекращать у любого больного при развитии тяжелого состояния, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения.

В ранних работах высказывались предположения, что симвастатин, проникая через гематоэнцефалический барьер, укорачивают продолжительность сна (за счет раннего пробуждения) и делают его прерывистым, причем этот эффект не зависит от гипохолестеринемического действия. В более поздних работах не найдено увеличения частоты нарушений сна у больных, принимающих симвастатин, в сравнении с больными, не принимающими лекарств или принимающими другие гиполипидемические препараты. При длительном назначении терапевтических доз симвастатина не наблюдалось патологических изменений в хрусталиках глаз у экспериментальных животных и у людей.

Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль до назначения симвастатина, а также ежемесячно в период подбора дозы (первые 2–3 мес лечения), в последующий период поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в квартал. Более тщательный контроль необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя. Все побочные эффекты проходят при уменьшении дозы или отмене препарата.

    Комбинированная терапия

Гиполипидемическая активность симвастатинавыше, чем у секвестрантов желчных кислот (холестирамин, колестипол), фибратов (гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат). При сравнении симвастатина с такими фибратами, как гемфиброзил, безафибрат, у больных ИБС со смешанной гиперлипидемией (тип IIБ) оказалось, что симвастатин оказывает более выраженное влияние на общий ХС и ХС ЛНП, тогда как фибраты в большей степени снижают уровни ХС ЛОНП, ТГ и повышают ХС ЛВП.

Комбинация симвастатина с холестирамином теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной ГЛП [15]. Во избежание связывания с секвестрантами желчных кислот, рекомендуется принимать симвастатин по меньшей мере через 4 ч после приема холестирамина.

Особенно трудной задачей является лечение ИБС у больных с семейной комбинированной гиперлипидемией, у которых имеется сочетание нарушений липидного обмена, повышен риск тромбообразования и снижена фибринолитическая активность крови. В таких случаях привлекательным выглядитсочетание статинов с фибратами, которые существенно снижают уровень ТГ, фибриногена и повышают ЛВП. Недавно достигнуто согласие о том, чтостатины являются препаратами первого выбора у больных с умеренной гипертриглицеридемией[7]. Больным с выраженной гипертриглицеридемией (более 500 мг/дл) в первую очередь показано лечение фибратами или никотиновой кислотой. По данным V. Athyros и соавт. [16], у 254 больных с семейной комбинированной гиперлипидемией, лечившихся комбинацией 20 мгсимвастатина с гемфиброзилом (1200 мг) или ципрофибратом (100 мг/сут) на протяжении от 1 года до 4 лет, отмечено более выраженное влияние на липидные факторы риска ИБС, чем при монотерапии симвастатином. При этом не было случаев миопатии, уровень креатинфосфокиназы оставался нормальным, 4 больных (1, 6%) прекратили лечение из-за повышения уровня АСТ или АЛТ более чем в 3 раза. Таким образом, некоторым больным ИБС с особенно высоким риском прогрессирования атеросклероза, у которых не только повышен уровень ЛНП, но имеется также высокий уровень ТГ или низкий уровень ЛВП, симвастатин может быть назначен в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. При этом необходим более частый (не реже одного раза в 3 мес) клинический и биохимический контроль.

    Оценка эффективности статинов (исследование 4S)

В Скандинавское исследование (4S)по вторичной профилактике ИБС [1] было включено 4444 больных ИБС, мужчин и женщин в возрасте от 35 до 70 лет с исходным уровнем общего ХС от 213 до 310 мг/дл (5, 5–8, 0 ммоль/л, в среднем 6, 7 ммоль/л). Больные были рандомизированы на лечение симвастатиномили плацебо, наблюдение продолжалось от 4, 9 до 6, 3 года, в среднем 5, 4 года. Врачебный осмотр, регистрация ЭКГ и биохимические анализы крови выполнялись через 6 нед, 12 нед, 6 мес и далее 2 раза в год.

Целью лечения симвастатином было снижение и поддержание общего ХС в пределах 3, 0–5, 2 ммоль/л. Начальная доза препарата составляла 20 мг/сут, в дальнейшем у 37% больных она была увеличена до 40 мг/сут и только у двоих уменьшена до 10 мг/сут. Уже через 6 нед лечения общий ХС снизился на 25%, ЛНП на 35%, ТГ на 10%, индекс ХС/ЛВП на 39%, уровень ЛВП увеличился на 8%. Через 1 год у 77% больных уровень ХС был ниже 5, 2 ммоль/л. Эти изменения поддерживались постоянно на протяжении всего периода наблюдения за больными.

В результате лечения симвастатином коронарная смертность снизилась на 42% (p

Большой интерес представляют данные исследования 4S о влиянии симвастатина на больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета II типа (n=202). Положительный эффект лечения симвастатином у этой группы больных был более выраженным, чем у больных ИБС без диабета: общая смертность снизилась на 43%, смертность от ИБС на 36%, риск основных коронарных событий на 55% (p=0, 002), инсульта на 54%. Заключение

К середине 90-х годов стало ясно, что больным с клиническими проявлениями атеросклероза (ишемическая болезнь сердца или мозга, перемежающаяся хромота, аневризма аорты) с уровнем ХС более 5, 0 ммоль/л показано назначениесимвастатина [1–5] с целью снижения ХС ЛНП ниже 2, 6 ммольл (100 мг/дл) [20]. Столь же интенсивной гиполипидемическая терапия должна быть у больных сахарным диабетом II типа, имеющих особенно высокий риск развития ИБС. Лечение симвастатином у таких больных должно быть начато в момент постановки клинического диагноза, при этом ошибочной является рекомендация проводить одно только диетическое лечение в течение нескольких месяцев.

Таким образом, симвастатин является высокоэффективным и безопасным гиполипидемическим препаратом, пригодным для длительной терапии больных атеросклерозом. Список литературы находится на нашем сайте: www. rmj. ru

    Симвастатин –
    Зокор (торговое название)
    (Merck Sharp & Dohme Idea)