РУБРИКИ

Современные тенденции в лечении шизофрении - (реферат)

   РЕКЛАМА

Главная

Логика

Логистика

Маркетинг

Масс-медиа и реклама

Математика

Медицина

Международное публичное право

Международное частное право

Международные отношения

История

Искусство

Биология

Медицина

Педагогика

Психология

Авиация и космонавтика

Административное право

Арбитражный процесс

Архитектура

Экологическое право

Экология

Экономика

Экономико-мат. моделирование

Экономическая география

Экономическая теория

Эргономика

Этика

Языковедение

ПОДПИСАТЬСЯ

Рассылка E-mail

ПОИСК

Современные тенденции в лечении шизофрении - (реферат)

Современные тенденции в лечении шизофрении - (реферат)

Дата добавления: март 2006г.

Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов

   Лечение шизофрении является одной из важнейших задач современной психофармакологии, что обусловлено как ее высокой распространенностью в популяции, так и большой частотой инвалидизации пациентов, определяющей то значительное бремя расходов, которое ложится на общество в связи с этим заболеванием. Безусловно, начало психофармакологической эры в начале 50-х годов, открытие хлорпромазина и других нейролептиков революционализировало лечение больных шизофренией. До этого невозможно было себе представить, чтобы какие-либо лекарства могли воздействовать на бред или галлюцинации. Развитие нейролептической терапии привело к созданию психобиологического определения нейролептика, сформулированного еще на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями J. Delay и P. Deniker. Они выдвинули пять признаков, определяющих препарат нейролептического действия:    1) психолептическое действие без снотворного влияния;

   2) купирование различных состояний психомоторного возбуждения;    3) способность редуцировать некоторые психозы (антипсихотическое действие);    4) способность вызывать характерные неврологические и нейровегетативные реакции;

   5) преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.    Наиболее важными из них, на которых я хотел бы сейчас остановиться, являются собственно антипсихотическое действие (способность редуцировать психоз) и способность вызывать характерные экстрапирамидные реакции. J. Delay и P. Deniker считали, что между этими двумя эффектами существует корреляция. В частности, в связи с этим был создан мажептил, который был заказан клиницистами как препарат с наибольшим неврологическим влиянием и который оказался действительно мощным или, по определению французских авторов, инцизивным антипсихотиком. Таблица 1. Примерная доза некоторых нейролептиков, вызывающая дистонические экстрапирамидные побочные эффекты (по экспериментальным данным, у обезьян) Препарат

    Примерная доза, вызывающая дистоническую реакцию, мг/сут
    Клиническая доза, мг/сут
    Галоперидол
    5-20
    5-20
    Сульпирид
    2000-8000
    6-1800
    Рисперидон
    5-20
    4-8
    Сертиндол
    100-400
    16-30
    Клозапин
        100-800
    Оланзапин
    24-96
    10-30
    Сероквел
    1200-4800
    300-900
    Gerlach S. , Peacock L. (1995)
    Таблица 2. Дозы и аминазиновые эквиваленты
    Нейролептик
    Седативное действие
    Антипсихотическое действие
    Аминазиновый эквивалент(условн. ед. )
    Средняя суточная доза
    Суточные дозы, применяемые в стационаре
    Хлорпромазин (аминазин)
    ++++
    ++
    1, 0
    300
    200-1000
    Левопромазин (тизерцин)
    ++++
    +
    1, 6
    200
    100-600
    Клозапин (лепонекс, азалептин)
    ++++
    +++
    1, 0
    300
    100-900
    Хлорпротиксен (труксал)
    +++
    +
    1, 5
    200
    50-600
    Перициазин (неулептил)
    +++
    +
    5, 0
    60
    300-100
    Поксапин (покситан)
    +++
    ++
    4, 0
    75
    200-250
    Промазин (пропазин)
    +++
    +
    1, 0
    300
    100-800
    Зуклопентиксол (цисординол, клопиксол)
    +++
    ++
    4, 0
    75
    25-150
    Климемазин (терален)
    ++
    +
    3, 0
    100
    25-40
    Перфеназин (этаперазин, трилафон)
    ++
    ++
    6, 0
    50
    20-100
    Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин)
    ++
    +++
    6, 0
    50
    20-100
    Галоперидол (галдол)
    ++
    +++
    30, 0
    10
    6-100
    Молиндол (мобан)
    ++
    +++
    3, 0
    100
    50-250
    Зипразидон
    ++
    ++
    3, 0
    100
    80-160
    Сультоприд (барнетил, топрал)
    ++
    +++
    0, 5
    600
    200-1200
    Бенперидол (френактил)
    ++
    +++
    40, 0
    6
    2-14
    Флупентиксол (флуанксол)
    ++
    +++
    20, 0
    12
    3-18
    Трифлуоперидол (триседил)
    ++
    ++++
    40, 0
    5
    1-15
    Дроперидол (дролептан)
    ++
    ++++
    50, 0
    4
    2-40
    Кветиапин (сероквел)
    ++
    ++
    1, 0
    400
    75-750
    Рисперидон (риспердал, рисполепт)
    ++
    ++
    35, 0
    6-8
    4-12
    Зотепин (лодопин)
    ++
    ++
    1, 0
    300
    100-600
    Прохлорперазин (метеразин)
    +
    ++
    3, 0
    100
    75-200
    Флуфеназин (модитен, фторфеназин)
    +
    +++
    35, 0
    8
    2-20
    Пимозид (орал)
    +
    ++
    35, 0
    8
    2-20
    Пипотиазин (пипортил)
    +
    +++
    7, 0
    40
    30-120
    Тиопроперазин (мажептил)
    +
    ++++
    15, 0
    20
    5-60
    Оланзапин (зипрекса)
    +
    +++
    15, 0
    20
    10-30
    Сертиндол (сердолект)
    +
    +
    20, 0
    12
    8-24
    Метофеназин (френолон)
    +
    ++
    7, 5
    40
    10-100
    Тиаприд (тиапридаль)
    +
    +
    1, 0
    300
    200-600
    Сульпирид (эглонил)
    ++
    0, 5
    600
    400-2000
    Амисульпирид (солиан)
    ++
    1, 0
    300
    200-600
    Карбидин
    +
    3, 0
    100
    50-200
    Карпипрамин (празинил, дефектон)
    ++
    3, 0
    100
    50-200

Рис. 1. Бимодальное распределение оценок глобальной эффективности эглонила (сульпирид) у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы (n=36)

Таблица 3. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией - I

    Диапазон суточных доз, мг
    Депрессивные состояния
    - постпсихотическая (постшизофреническая) депрессия
    200-400
    и депрессивно-бредовые
    - депрессивно-параноидные состояния
     
     
    - депрессивно-ипохондрические
     
     
    - деперсонализационные
     
     
    - астено-анергические
     
    Дефицитарные состояния
    - апато-абулические
    200-400
    (негативная симптоматика)
    - эмоциональная нивелировка
     
     
    - аутизм, социальная изоляция
     
     
    - когнитивные нарушения
     
     

- психомоторные нарушения (манерность, кататоническая симптоматика)  

Таблица 4. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией - II

    Диапазон суточных доз, мг
    Параноидные (галлюцинаторно-бредовые)
    - параноидальный (ипохондрический)
    1200-1800
     
    - галлюцинаторно-параноидный
     
     
    - параноидный (персекуторный)
     
     
    - парафренный
     
    Острые бредовые (шизоэффективные)
    - острый бредовый
    800-1400
     
    - депрессивно-параноидный
     
     
    - онейроидно-кататонический
     
    Гиперкинетический
    - поздние дискинезии
    200-600

Таблица 5. Феноменологическое сходство некоторых клинических синдромов с негативными расстройствами при шизофрении

    Негативные симптомы
    Депрессия
    Побочное действие нейролептиков
    Эмоциональное уплощение
    Ангедония, психическое безразличие, анестезия
    Психическая индифферентность, амимия

Апато-абулические нарушения (снижение психоэнергетического потенциала) Моторная заторможенность

    Акинезия, повышение мышечного тонуса

Когнитивные нарушения, бедность речи и ассоциативного мышления Идеаторная заторможенность, трудности в сосредоточении внимания Брадипсихизм, когнитивные расстройства, снижение вигилитета, нарушение концентрации внимания, затруднение речевой продукции

    Аутизм
    Социальная самоизоляция
    Вынужденное ограничение социальных контактов
    Рис. 2

Таблица 6. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией

(Альбертс и соавт. Исследование побочных эффектов у пациентов, лечившихся догматилом. Sem. Hop. 1985; 60: 1351-7)

    Нежелательные эффекты
    Число больных
     
    абс.
    %
    Неврологические
     
     
    - тремор
    147
    5
    - ригидность
    125
    4
    - акатизия
    66
    2
    - острая дистония
    46
    2
    - саливация
    17
    1
    Психиатрические
     
     
    - тревога
    86
    3
    - раздражительность
    87
    3
    - колебания настроения
    18
    1

Таблица 7. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией

    Нежелательные эффекты
    Число больных
     
    абс.
    %
    Вегетативные
     
     
    - сухость во рту
    55
    2
    - головокружение
    49
    2
    - потливость
    23
    1
    Сердечно-сосудистые
     
     
    - гипотензия
    24
    1
    Эндокринные
     
     
    - аменорея
    27
    1
    - галакторея
    23
    1
    Прочие
     
     
    - гастроинтестинальные
    120
    4
    - увеличение массы тела
    79
    3
    Таблица 8. Идеальный нейролептик

Более широкий спектр биохимического и клинического действия Одновременная эффективность при различных синдромальных

    вариантах и стадиях течения шизофрении
    Быстрое купирование психомоторного возбуждения
    и галлюцинаторно-бредовой симптоматики при поддержании
    нормального уровня бодрствования больных
    Коррекция негативной симптоматики
    Возможность длительного применения без развития явлений
    адаптации
    Возможность назначения 1 раз в день или реже
    (для пролонгированных форм)
    Хорошая переносимость (отсутствие экстрапирамидных
    и других соматоневрологических побочных эффектов)
    Минимальное число лекарственных взаимодействий

   После введения в практику различных групп фенотиазинов в 1958 г. появился первый бутирофеноновый нейролептик галоперидол, а затем в 1966 г. родоначальник группы бензамидов сульпирид (эглонил). Хочу обратить внимание на то, что уже на протяжении более чем 30 лет эглонил успешно применяется в психиатрической практике. В 1968 г. началась эра “атипичных нейролептиков”, как их теперь называют, к которым относятся клозапин, зотепин, рисполепт и другие препараты. Основной чертой атипичных нейролептиков является малая выраженность или отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов. Именно в силу этого было подвергнуто ревизии психобиологическое определение нейролептиков J. Delay и P. Deniker (1957). Вместе с тем если рассматривать этот вопрос более детально, то в целом определение остается верным. Все дело в том, что ученым удалось "развести" дозы препаратов, вызывающие экстрапирамидный побочный эффект и собственно антипсихотическое действие. Экспериментальные данные S. Gerlach, L. Peacock (1995), полученные на макаке-резус, позволяют судить о клинической дозе, вызывающей антипсихотический эффект, и примерной дозе, вызывающей дистоническую экстрапирамидную реакцию (табл. 1). Для классического бутерофенона - галоперидола эти диапазоны доз приблизительно одинаковы, т. е антипсихотический эффект всегда сопровождается экстрапирамидной симптоматикой той или иной степени выраженности. Для антипсихотиков нового поколения эти диапазоны доз как бы "перекрываются". Например, 4-6 мг рисполепта - достаточно эффективная доза для купирования практически любых психотических состояний, в то время как экстрапирамидные побочные эффекты развиваются при превышении этой дозы. Именно поэтому в свое время фирма скорригировала терапевтическую дозу препарата в сторону ее понижения до 6-8 мг. То же самое касается и других современных нейролептиков. Примечательно, что для сульпирида клинически эффективная доза варьирует очень широко от 600 до 1800 мг, а доза, при которой возникает выраженная дистоническая реакция, превышает 2 г. В широком смысле по этому показателю сульпирид может быть отнесен к атипичным нейролептикам.

   Бензамидная моноциклическая структура является облигатным фрагментом всех нейролептиков. Для химической классификации нейролептиков большее значение имеет стереохимическая структура молекулы, и в соответствии с этим сейчас выделяют ряд основных групп препаратов. Это фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды. К последним относятся сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал или барнетил), тиаприд (тиапридал), метоклопрамин (реглан), практически не применяемый в психиатрической практике, но хорошо известный в гастроэнтерологии, новый представитель группы бензамидов - амисульприд или сольян, который уже зарегистрирован в Европе, но пока еще не вошел в практику в России, и некоторые другие.

   Важнейшее значение для реализации антипсихотического эффекта действия и экстрапирамидных побочных явлений имеет значение блокада D2 дофаминовых рецепторов в нигростриальных и лимбической областях мозга. К вероятным клиническим проявлениям такой блокады относятся антипсихотическое и седативное действия, экстрапирамидные явления, а также усиление выработки гормона пролактина и как следствие галакторея, нарушения менструального цикла, нарушения водного обмена, остеопороз и некоторые другие эффекты, связанные с воздействием на туберинфондибулярную систему, а также развитие феномена гиперчувствительности и малокурабельных поздних дискинезий при длительной блокаде D2-рецепторов.

    Из пяти выделенных в настоящее время дофаминовых рецепторов первые два типа являются постсинаптическими. Блокада этих рецепторов прерывает дофаминергическую передачу в синапсе. В то же время существуют подтипы этих рецепторов и на пресинаптической мембране, взаимодействие с которыми оказывает прямо противоположный - стимулирующий (дезингибирующий эффект), развивающийся вследствие выхода в клеточную мембрану дофамина, с чем ученые связывают наличие у некоторых препаратов, особенно при применении в малых дозах, так называемого психостимулирующего действия.

    Современные методы исследования (например, техника связывания радиоизотопных лигандов) позволили практически полностью определить степень связывания нейролептика с различными рецепторами не только дофаминовыми, но и другими. Все нейролептики в соответствии с их влиянием на дофаминовые рецепторы можно разделить на пять групп. В первую группу попадают препараты, блокирующие D2-рецепторы и практически не действующие на другие типы. Клинически это проявляется прежде всего антипсихотическим действием и при применении препарата в малых дозах, стимулирующим, связанным с воздействием и на пресинаптические рецепторы, а также отсутствием серьезных адренолитических и холинолитических побочных эффектов.

   Переходя к клиническим воззрениям на антипсихотическое действие нейролептиков, следует обратиться к концепции Г. Я. Авруцкого о спектре клинической активности нейролептика, которая остается актуальной и сегодня. Она включает в себя семь параметров:

   1. Глобальное антипсихотическое или “инцизивное” действие.    2. Первичное седативное (затормаживающее) действие.

   3. Избирательное или селективное антипсихотическое действие.    4. Активирующее (растормаживающее), дезингибирующее и антиаутистическое антипсихотическое действие.

       5. Депрессогенное действие.
       6. Нейротропное действие.
       7. Соматотропное действие.

   Рассматривая три из этих параметров: глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие, первичное седативное действие (затормаживающее) и активирующее (растормаживающее, дезингибирующее или антиаутистическое) действие, следует обратиться к биполярной классификации нейролептиков P. -A. Lamber и E. Revol (1966), представленной втабл. 2. Французские авторы расположили все нейролептики в порядке убывания седативного эффекта и нарастания растормаживающего (дезингибирующего) и антипсихотического действия. В соответствии с этой классификацией препараты седативной группы, к которым относятся хлорпромазин, аминазин, клозапин и др. , независимо от дозы вызывают седативный эффект. При нарастании антипсихотического действия, особенно при применении малых доз, клинически проявляется дезингибирующее (растормаживающее) действие нейролептика, которое связано с воздействием небольших доз на рецепторы пресинаптической мембраны, вследствие чего происходит некоторая дофаминергическая стимуляция.    К дезингибирующим нейролептикам можно отнести много препаратов, но в настоящее время на нашем рынке остался только сульпирид. Эффективность эглонила в свете теоретических воззрений на зависимость клинического эффекта от применяемой дозы была проанализирована на материале наших предшествующих исследований. Как видно из рис. 1, в распределении оценок глобальной эффективности (по шкале Авруцкого, Зайцева “Оценка общей выраженности психоза - ОВП”) эглонила у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы обращает на себя внимание прежде всего его бимодальность, т. е. максимальный терапевтический эффект наблюдался в интервале доз 200-400 мг/сут. При применении доз выше 500 мг/сут наблюдался некоторый “провал”, и эффективность вновь нарастала при использовании дозы 1200-1400 мг/сут. Этот эффект очень интересен, так как других нейролептиков с таким бимодальным распределением неизвестно. Обычно эффективность нарастает плавно вместе с дозой. Анализ случаев, в которых имела место эффективность в этих диапазонах доз, показал, что в первый пик (дозы 200-400 мг) попали два рода состояний (табл. 3) - депрессивные и депрессивно-бредовые, т. е. связанные с гипотимным аффектом, и состояния с преобладанием негативной симптоматики - аутистические, эмоциональные расстройства, когнитивные нарушения, а также кататоническая симптоматика, которая также вошла в этот кластер дефицитарных синдромов. Второй пик (дозы 600-1800 мг/сут) приходился собственно на бредовые психозы (табл. 4). Было выделено два вида состояний, т. е. параноидные галлюцинаторно-бредовые психозы, объединяющие разные синдромы: и парафренный, и персикуторный, и галлюцинаторно-бредовой, и паранояльный (в основном ипохондрический). В этих случаях дозы не только приближались к максимальным, но и соблюдалось правило нарастания клинического эффекта с увеличением дозы. В эту группу попали случаи и острых бредовых психозов (по типу шизоаффективных), хотя здесь эффективны были несколько более низкие дозы (800-1400 мг/сут). При отдельном анализе такого признака, как гиперкинетический синдром, в том числе поздняя дискинезия, было установлено, что эглонил существенно уменьшает выраженность симптоматики, хотя, конечно, и не излечивает полностью.

   Исходя из современных воззрений, полученные данные можно трактовать как воздействие на два различных типа шизофрении в соответствии с классификацией Т. Кроу - на негативную и позитивную шизофрению. И действительно, в первом кластере преобладали негативные синдромы, во втором - позитивные.    Противоречивым, на первый взгляд, представляется включение в первый кластер депрессивных расстройств. Из литературы известно, что эглонил обладает некоторыми тимоаналептическими (антидепрессивными) свойствами. Вероятно, речь идет не об истинном тимоаналептическом действии и эффективности при типичных эндогенных депрессиях. В данном случае в настоящем исследовании речь идет о том, что мы не смогли феноменологически четко разграничить эти депрессивные синдромы от негативных расстройств при шизофрении. Изтабл. 5видно, что многие психопатологические феномены депрессивной, негативной и психопатологической симптоматики пересекаются и их очень сложно разделить. По-видимому, речь идет прежде всего о глобальном дезингибирующем или растормаживающем действии малых доз эглонила, в связи с чем он оказался эффективным для коррекции негативной и вторичной депрессивной симптоматики. Думается, что речь идет о коррекции именно вторичных негативных расстройств, не столько собственно дефекта в крепелиновском понимании, как некоего необратимого “рубца”, сколько о вторичной симптоматике. Нарис. 2показано, что ядерная дефицитарная симптоматика составляет меньшую долю негативной симптоматики, большая часть которой связана с развитием психоза, паркинсонизма и депрессии.

   Из данных литературы известна достаточно высокая переносимость эглонила. При применении в малых дозах процент развития как психиатрических, так и неврологических побочных эффектов близок к плацебо-эффекту (табл. 6). Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты также минимальны (табл. 7). Конечно, при нарастании дозы появляются и побочные эффекты, но это касается больше антипсихотического эффекта.

   В заключение позвольте проанализировать свойства эглонила в свете концепции идеального нейролептика (табл. 8). Эглонил не соответствует идельному нейролептику лишь по признаку более широкого биохимического действия, так как он, наоборот, оказывает в большей степени селективное действие в основном на второй тип, а в малых дозах - на третий тип дофаминовых рецепторов. Однако в остальном для него, так же как и для других атипичных нейролептиков, характерна эффективность при различных вариантах и стадиях шизофрении; достаточно типична способность корригировать негативную симптоматику, прежде всего вторичную; возможность длительного применения с профилактической или противорецидивной целью без развития явлений адаптации; хорошая переносимость. Отдельно следует подчеркнуть отсутствие риска серьезных лекарственных взаимодействий с эглонилом. Его фармакокинетическое действие не связано с ферментативной системой печени, эглонил выводится почками, что изначально предполагает отсутствие взаимодействий через систему цитохромов P450.

       

   Статья С. Н. Мосолова "Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов"


© 2007
Использовании материалов
запрещено.