Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки

Вступление

Инсулин ( полипептидный гормон, образованный 51 аминокислотами. Он

секретируется в кровь (-клетками островков Лангерганса поджелудочной

железы. Главная функция инсулина ( регуляция метаболизма белков, жиров,

углеводов. Это анаболический гормон. Его эффекты на мышцы, печень и

адипозную ткань: стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот, жирных

кислот; усиление синтеза гликогена, белков, триглицеридов; стимуляция

гликолиза; а также торможение глюконеогенеза и распада гликогена, белков и

триглицеридов. Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и

нервной нагрузке, а также других формах стресса, когда возрастает

потребность в использовании углеводов и жиров, и максимальна после приема

пищи.

Секреция инсулина

Секреция инсулина контролируется изменениями концентраций

циркулирующих в крови нутриентов (глюкозы, аминокислот, жирных кислот),

гормонами желудочно-кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную

фазу сокоотделения (например, ГИП, гастрин, секретин) и различными

нейромедиаторами (помимо классического ацетилхолина можно назвать такие

пептидные медиаторы, как ВИП и холецистокинин). Перечисленные гормоны и

медиаторы обуславливают так называемые энтероинсулярные стимулы секреции

инсулина. Следует отметить, что их значение второстепенно; т. е. главными

стимулами служат "пищевые" стимулы. По мере того, как концентрация,

например, глюкозы в крови увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л

(норма: 5 ммоль/л)], стимулируется секреция инсулина, и этот эффект

усиливается гормонами желудочно-кишечного тракта.

Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность (-клеток

поджелудочной железы являются результатом их прямого взаимодействия с

клеточными мембранами железистых клеток. Глюкоза и другие подвергающиеся

метаболизму питательные вещества (включая некоторые аминокислоты и жирные

кислоты) транспортируются в (-клетки островков Лангерганса, где в

процессе их метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФ

обеспечивает стимул для начала секреции инсулина изменением мембранного

потенциала, в конечном итоге обеспечивающим поток ионов Са2+ в цитоплазму.

В состоянии покоя мембранный потенциал (ПП) на внутренней

поверхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большей

степени контролируются изменением мембранной проницаемости для калия. В

мембранах (-клеток существуют 2 типа калиевых каналов (АТФ-чувствительные

и Са-чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.

Образовавшийся АТФ вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых

каналов. Это предотвращает выход К+ из клетки, что является результатом

накопления в ней положительных зарядов и, соответственно, деполяризации

мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15 мВ) открываются

потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+ в клетки.

Са-чувствительные калиевые каналы открываются по мере того, как Са2+

поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее, восстанавливая ПП.

Ионы Са2+ обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул

несколькими путями:

1) Положительно заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин

секретируется из клеток именно таким путем), уменьшая электростатическое

отталкивание между отрицательно заряженными поверхностями плазматической

мембраны и мембран секреторных гранул.

2) Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет

на функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин (микротрубочек

и микрофиламентов).

3) Са2+ связывается с калмодулином; это активирует фермент

аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный

посредник также образуется в результате прямой активации АЦ гормонами

желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина

путем увеличения чувствительности (-клеток к стимулирующему действию

кальция. О клеточных процессах, лежащих в основе увеличения

чувствительности (-клеток к Са2+, известно мало. Предполагается, что

активируются ферменты (такие как протеинкиназы), влияющие на

функционирование митротрубочек и микрофиламентов.

4) Чувствительность (-клеток к Са2+ увеличивается и другими

вторичными мессенджерами (инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом)

предположительно таким же путем. Эти вторичные посредники образуются при

взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси (асh, холецистокинин)

с фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.

Еще раз следует подчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные

мессенджеры служат для увеличения секреции инсулина; тогда как главным

стимулом служит увеличение концентрации глюкозы.

Действие инсулина на клетки

После секреции инсулина в межклеточное пространство он проходит

через эндотелиальный барьер и попадает в кровь. Недавно стал известен

механизм захвата глюкозы клетками. В этих клетках имеются небольшие

везикулы, содержащие специфические белковые макромолекулы, которые

называются транспортерами глюкозы. Инсулин стимулирует сплавление мембран

везикул с плазматической мембраной и активирует транспортеры глюкозы,

которые переносят глюкозу в клетку. Инсулин отвечает за синтез фермента

гексокиназы, который фосфорилирует глюкозу, как только она проникает в

клетку. Эффекты гормона на клеточном уровне достигаются путем активации

или, наоборот, торможения активности ферментов или же изменением скорости

синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.

Путь трансмембранного проведения гормонального сигнала (

тирозинкиназный. Инициация действия инсулина обуславливается

взаимодействием гормон-рецептор. Рецепторы инсулина относятся к семейству

гетеротетрамерных рецепторов тирозинкиназы. Они образованы двумя парами (

и ( субъединиц, скрепленными дисульфидными мостиками. Две ( субъединицы

формируют один связывающий центр для лиганда. Образование Г-Р комплекса

обуславливает аутофосфорилирование ферментов, "вмонтированных" в (

субъединицы, по остаткам тирозина; в результате чего повышается

ферментативная (тирозинкиназная) активность рецептора. Сигнал передается

дальше посредством каскадных реакций:

1) Каскад ферментов (киназ и фосфатаз) приводит к усилению или

торможению активности ферментов, обуславливающих эффекты инсулина, путем

фосфорилирования или дефосфорилирования. Например, инсулин оказывает

стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышая активность

гликогенсинтетазы (дефосфорилированием) и ингибируя гликогенфосфорилазу.

2) Эффекты инсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться

изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.

Этот путь включает в себя: фосфорилирование каскада МАР-киназ (

фосфорилирование с-myc (или c-fos) ( взаимодействие с-myc (или с-fos) с с-

myc(с-fos)-зависимыми элементами ДНК ( изменение скорости синтеза

ферментов.

Патологические процессы, связанные с нарушением молекулярных механизмов

секреции инсулина и его действия на клетки

С глубокими нарушениями углеводного и жирового обмена у человека

связана тяжелейшая эндокринная болезнь ( сахарный диабет. В настоящее время

считают, что в основе патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение

регулирующего действия инсулина и, возможно, ряда других гормонов на ткани;

в результате чего в организме возникает абсолютная или относительная

недостаточность инсулина, сочетающаяся с абсолютным или относительным

избытком глюкагона или других "диабетогенных" гормонов.

Дисбаланс действия гормонов приводит соответственно к развитию

устойчивой гипергликемии (концентрация сахара в крови выше 130 мг%),

глюкозурии и полиурии. Последние два симптома и дали название заболеванию

( сахарное мочеизнурение, или сахарный диабет. Наряду с нарушением

утилизации и депонирования углеводов при диабете возникают различные

расстройства жирового обмена, приводящие к гиперлипацидемии и,

соответственно, повышенному образованию кетоновых тел (это обуславливает

снижение рН(ацидоз).

Выделяют следующие формы диабета:

При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая (инсулин-

чувствительная) форма диабета.

При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к инсулину развивается

неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.

Для лечения сахарного диабета применяют различные препараты инсулина

(лишь при первой форме заболевания); малоуглеводную диету; сахароснижающие

синтетические препараты(сульфанилмочевинные и бигуанидные (эти лекарства

стимулируют секрецию инсулина и/или повышают чувствительность клеток-

мишеней к гормону).

Таким образом, знание молекулярных механизмов секреции инсулина и

действия его на клетки необходимо для выяснения, на каком уровне возник

патологический процесс и какой путь лечения диабета будет эффективным.

Использованная литература:

Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of insulin

secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991) 25

(1)

В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994)