Литература - Фармакология (вещества, влияющие на адренергические синапсы)

Литература - Фармакология (вещества, влияющие на адренергические синапсы)

Фармакология лекция 3

ТЕМА: ВЕЩЕСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.

Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода

опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться . При

этом мы может отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы

сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция,

усиливаются гликолитические процессы то есть повышается сахар, расширяются

зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции направленные на преодоление

опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором

симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5%

выделяется адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет

до 90% адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин

называют катехоламинами. Принципиальной важно в практическом отношении ,

как синтезируются катехоламины. Исходным продуктом для биосинтеза

катехоламинов является фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется,

превращаясь в тирозин. Следующий продукт диоксифенилаланин ( ДОФА)

декарбоксилируется образуя дофамин. Следующие продукт - норадреналин и

адреналин, и наконец изопропилнорадреналин. Биосинтез катехоламинов до

дофамина происходит преимущественно в центральной нервной системе, в

частности в substantia nigra . При недостатке дофамина ( может наблюдаться

у лиц старческого возраста) развивается болезнь Паркинсона, бывает также

лекарственный паркинсонизм ( при длительном применении аминазина).

Норадреналин синтезируется в окончаниях симпатических нервных волокон, он

является регулятором тонуса сосудов, а значит он регулирует кровяное

давление. При избытке норадреналина наблюдается повышение давления.

Адреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, а он не

является медиатором, так как для каждого медиатора существует специфический

рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно в кровь, поэтому и

является гормонов. Адреналин обеспечивает трофические процессы , влияет на

углеводный обмен, на работу сердца и т.п. это зависит от того какую

структур он возбуждает альфа1, альфа2 или бета1 и бета2 рецепторы.

Изопропилнорадреналин расширяет бронхи поэтому на базе этого медиатора были

синтезированы вещества расширяющие бронхи ( изадрин, солутан, сальбутамол).

Норадреналин находится в нервных окончаниях в виде 3-х фракций:

Стабильная фракция (депонированная) - прочно связанная с АТФ.

Лабильная фракция, связанная с белком непрочно.

Свободная фракция.

Между фракциями существуют динамическое равновесие: при использовании одной

из них пополнение идет за счет двух других. Импульс идущий по симпатическим

нервных волокнам возбуждает затравочную порцию ацетилхолина, которая

приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны, благодаря чему в

клетку устремляется ионы кальция. Ионы кальция являются модуляторами

адренергической передачи, а с другой стороны увеличение проницаемости

способствует выделению медиаторы в симпатическую щель, выделяется свободная

фракция, пополнение в нее идет за счет лабильной, а в нее из стабильной, а

в стабильную за счет синтеза норадреналина. Синтез продолжается 12 дней.

Часть выделенного медиатора вступает в связь с биохимическими структурами,

с тем чтобы импульс перешел на исполнительный орган, вторая часть

возвращается на пресинаптическую мембрану и депонируется там, третья

взаимодействует с ферментами - моноаминооксидазой и

катехолметилтрансферазой - это ферменты, ингибирующие медиатор, разрушающие

его . Часть медиатором через кровеносное русло попадает в печень где

происходит и разрушение с образованием сложных эфиров серной и глюкуроновой

кислот. И наконец еще одна часть медиатора разрушается с образованием

адренохрома и адренолитина.

Адренорецепторы . Различают 2 типа адренорецепторов: альфа ( делятся на 1

и 2), и бета , которые также делятся на 1 и 2. Альфа1адренергические

системы воспринимают возбуждающие импульсы по отношению к сосуду

наблюдается вазоконстрикция, бета2 адренергические рецепторы - тормозные (

при этом наблюдается расширение сосудов).

Локализация альфа1адренреактивных систем: периферические сосуды кожи,

слизистых, почек, скелетных мышц, органов брюшной полости, трабекулах

селезенки.

Альфа2тормозные рецепторы находятся на пресинаптических мембранах,

бета1адренорецепторы находятся в миокарде, при их возбуждении отмечается

усиление и учащение сердечной деятельности, повышается сердечный выброс,

возбудимости миокарда, но при этом увеличивается потребность миокарда в

кислороде. Бета-рецепторы локализованы в: сосудах жизненноважных органов:

мозга, сердца, скелетных мышц, в бронхах. Бета2адренорецепторы выполняют

тормозную функцию: бронхи расширяются, происходит угнетение сократительной

способности матки, ( поэтому бета-адреномиметики применяются в акушерской

практике как токолитики), при возбуждение бета-адренорецепторов наблюдается

усиление гликогенолиза и гликолиза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ НА АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ. Вещества

действующие на адренореактивные системы делятся на вещества возбуждающие

адренореактивные системы - адреномиметики и вещества антиадренергической

группы. Адреномиметики могут возбуждать [pic]1,2 и [pic] 1,2 рецепторы.

Различают адреномиметики прямого и непрямого типа действия.

К [pic]1-адреномиметикам прямого типа действия относятся - норадреналина

гидратартрат, мезатон, нафтизин, галазолин.

Препараты , стимулирующие [pic]2-адренорецепторы : клофелин.

препараты стимулирующие [pic] 1адренорецепторы : нонахлазин.

[pic] 2 адренорецепторы стимулируют сальбутамол, тербутамин.

Препараты стимулирующие бета1 адренорецепторы стимулируют и

бета2адренорецепторы поэтому при их применении может быть учащение ритма

сердца и др. эффекты со стороны миокарда в качестве побочного действия.

к препаратам непрямого действия относятся: эфедрин гидрохлорид, фенамин,

сиднофен.

Антиадренергические средства делятся на 3 группы: средства , блокирующие

альфа-адренорецепторы, бета-адренорецепторы и вместе альфа и

бетаадренорецепторы.

АЛЬФА1АДРЕНОМИМЕТИКИ. Типичным представителем этого ряд является

норадреналина гидротартрат. Подобно медиатору он оказывает прямое

возбуждающее действие на альфа1 адренорецепторы, что приводит к

вазоконстрикции и повышению давления. Однако при подкожной или

внутримышечной инъекции он вызывает сильнейшую вазоконстрикцию в мест

инъекции что приводит к некрозу, поэтому норадреналина гидротартрат вливают

в литре изотонического раствора ( в глюкозе) - допускается 0.1% или 0.2%

растворы. Таким образом норадреналин применяют для немедленного повышения

кровяного давления при значительном его снижении ( травматический шок,

отравления ганглиоблокаторами, сосудистой коллапсе и т.п.). К препаратам

этого ряда принадлежат мезатон, фетанол, они значительно хуже подвергаются

инактивации в организме , поэтому их можно применять и подкожно и

внутримышечно и внутривенно и даже в таблетках. Для местного применения

используются санорин, нафтизин которые сужая сосуды уменьшают отек

слизистой носа при ринитах.

АЛЬФА2АДРЕНОМИМЕТИКИ. Сюда относится клофелин. У этого препарата 2 мишени:

альфа2рецепторы сосудодвигательного центра,

окончания симпатических нервов.

Возбуждая альфа2адренорецепторы гипоталамуса уменьшается поток

сосудосуживающих импульсов , усиливается депрессорное влияние. Возбуждая

альфа2адренорецепторы на пресинаптических мембранах в нервных окончаниях

препарат тормозит выделение медиаторов, использование обоих этих эффектов

позволяет применять препарат не только для лечения гипертонической болезни

, но и для купирования кризов. Если препарат используется для купирования

криза, необходимо разбавить ампулу в 20 мл изотонического раствора так как

при передозировке ( если забыли разбавить) клофелин проявляет миметическое

действие. Препарат потенциирует действие снотворных , наркотиков, алкоголя.

БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ. Наибольшую ценность среди бета-адреномиметиков

представляют вещества, которые действуют на уровне сосудов жизненноважных

органов, на уровне бронхов и на уровне матки. Типичным бронхолитиком

является изадрин, сюда же относятся сальбутамол , солутан, и др. Эти

препараты возбуждая бета2-адренорецепторы бронхов расширяют бронхи. Изадрин

применяют в виде таблеток для рассасывания и 0.5% раствор для ингаляций.

Препараты возбуждающие и бета - и альфа-адренорецепторы. К альфа и бета

адренорецепторами относится адреналина гидрохлорид. Это неустойчивое

соединение , поэтому его действие выраженное, но кратковременное. При

внутривенной инъекции наблюдается повышение уровня кровяного давления ( в

физиологической концентрации адреналин возбуждает только бета1 и бета2

адренорецепторы). Наблюдается учащение работы сердца, расширение сосудов

мозга, сердца, почек , мышц , расширение бронхов, токолитическое действие

на матку и усиление гликолитических процессов. При увеличении концентрации

адреналин начинает действовать и на альфа-2 адренорецепторы, оказывая

вазоконстрикторное действие. При применении адреналина усиливается распад

гликогена, в крови повышается содержание сахара и молочной кислоты.

Адреналин снимает утомление скелетных мышц. Сосудосуживающий эффект

адреналина проявляется особенно при его местном действии на ткани.

Адреналин угнетает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, но этот

эффект значительно слабее эффекта м-холинолитиков. Адреналин применяют при

бронхиальной астме - подкожная инъекция до 0.5 мл 0.1% растворе широко

применяет с этой целью, при гипогликемических состояниях ( передозировка

инсулином). При различных аллергических состояниях ( чтобы не было отека,

анафилактической шоке - адреналин является антагонистом гистамина),

применяется адреналин для остановки сердца 0.5-0.7 мл вливают в левый

желудочек) , для остановки поверхностного кровотечения, для уменьшения

токсичности и удлинения действия местных анестетиков ( в раствор новокаина

добавляют несколько капель адреналина, происходит спазм сосудов в месте

введения анестезии и новокаин дольше действует).

Непрямые адреномиметики. Механизм действия - под влиянием непрямых

адреномиметиков облегчается выброс медиатора связанного с белком, непрямые

адреномиметики тормозят возврат медиатора и пресинаптической мембране,

повышают чувствительность рецепторов к медиатору, ингибируют

моноаминооксидазу (МАО), разрушающую медиатор, оказывают прежде

возбуждающее действие на рецепторы. При использовании адреномиметиков

непрямого типа действия в синаптической мембране накапливается медиатор -

норадреналин, который проникает через гематоэнцефалический барьер и

оказывает выраженное возбуждающее действие на сосудодвигательный центр.

Однако при частом применении препаратов этого ряда наблюдается снижение и

даже полное отсутствие эффекта в связи с опустошением пресинаптической

мембраны ( нет медиатора, нужно ждать 12 дней, пока не синтезируется еще

медиатор). Показания - гипотония, бронхиальная астма, коллапс,

аллергические риниты, отравления, сопровождающиеся понижением уровня АД.

Эфедрин вводят всеми путями. Сиднокарб, сиднофен обладают более выраженным

действие по сравнению с эфедрином на ЦНС. При этом наблюдается уменьшение

чувства утомления, улучшается и повышается настроение, работоспособность

то есть это стимулятор, допинг для ЦНС. Однако у 15% испытуемых наблюдается

обратный эффект. При длительном применении препаратов они вызывают

тахифилаксию (истощение резервов).