Литература - Терапия (ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ)

Литература - Терапия (ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ)

Внутренние болезни. 2 семестр. 1 лекция.

ТЕМА: ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ.

Гипопластические состояния объединяют в себя группу следующих нозологий:

апластическая анемия, гипопластическая анемия ( по ВОЗ этот термин

правомочен), парциальная аплазия.

Апластическая анемия - это состояние периферической панцитопении,

обусловленной угнетением всех ростков красного костного мозга (

эритроидный, грануломоноцитарный, тромбоцитарный).

Парциальная аплазия - это парциальная красноклеточная аплазия, когда

поврежден только эритроидный росток. Острый агранулоцитоз - поражен только

гранулоцитарный росток. Амегакариоцитарная пурпура - страдает изолированной

мегакариоцитарный росток.

Наиболее часто встречается апластическая анемия.

Нормальная схема кроветворения.

Эта схема принята сначала 70 годов, до этого времени существовало

несколько гипотез о кроветворении. Одной из самой популярных была теория

унитарного кроветворения, то есть не смотря на все многообразие морфологии

и функциональных свойств клеток крови, они произошли из единой клетки

предшественницы. В конце 60-х годов появились первые экспериментальный

доказательства того, что все клетки крови и соответственно костного мозга

произошли из одной клетки предшественницы. Сначала это было доказано в

экспериментах по изучению терапии лучевой болезни на мышах, потом появились

методики изучения стволовых клеток человека in vitro. Трудность была в том

что содержание стволовых клеток в костном мозге ( является кроветворным

органом у здорового человека) составляет 0.05% по сравнению со всей массой

клеток костного мозга; стволовые клетки невозможно было морфологически

идентифицировать. При окраске стволовые клетки не идентифицируются. В 70

годах были определены методики по изучению стволовых клеток, что позволило

внедрить совершенно иные методы лечения заболеваний, пересмотреть

классификации и др. Основная масса этих клеток находится в покоящемся

состоянии, и в таком состоянии эта клетка напоминает лимфоцит ( не

синтезирует ДНК, ферменты), когда эта клетка в определенных условиях

начинается делится она увеличивается в размерах и напоминает бласт, но

содержание этих клеток такое же малое. Клетки сеют на агар, и через 7-14

дней микроскопически можно определить количество колоний, а зная количество

посеянных клеток на агар и количество колоний, можно определить содержание

этих клеток у здорового и больного человека. Были получены данные, что все

этиологические факторы, которые приводят к развитию той или иной патологии

системы крови воздействуют именно на стволовые клетки.

Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая клетка первого

класса (полипотентная стволовая клетка так как обладает потенциями к

дифференцировке во все ряды гемопоэза). Показано что стволовая

полипотентная клетка практически бессмертна, ее количество делений во

времени значительно превышает человеческую жизнь.

Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток - стволовые

клетки которые могут дифференцироваться либо в сторону миелопоэза, либо в

сторону лимфопоэза.

Унипотентные стволовые клетки - клетка предшественница эритропоэза,

грануло-монопоэза, тромбопоэза, клетки предшественницы В-лимфоцитов и Т-

лимфоцитов.

Далее идет класс морфологически идентифицируемых клеток, те клетки

которые наиболее часто составляют морфологический субстрат заболевания:

бластные клетки ( Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт,

монобласт, мегакариобласт). При просмотре мазков костного мозга морфолог в

миелограмме ставит проценты напротив этих клеток. У больных необходимо

помимо этого учитывать цитохимические критерии, иммунноцитохимические

критерии. Времени для того чтобы клетке унипотентной предшественнице

миелопоэза требуется 2 недели. Нейтрофилы живут после выхода из костного

мозга на периферии 6 часов, выполняя свою функцию они погибают.

Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества которые стимулируют стволовую

клетку к дифференцировке в ту или иную сторону. Клетку предшественницу

тромбопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11 ( в настоящее время

используется в клинической практике); цитокин стимулирующий к

дифференцировке клетку предшественницу эритропоэза называется эритропоэтин

( применяется в лечении); интерлейкин стимулирующий дифференцировку клетки

предшественницы гранулопоэза в сторону созревания - колониестимулирующий

фактор ( впервые выявлено это вещество при получении колоний).

Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие стволовой клетки,

имеющей неограниченные возможности к делению и потенции ко всем видам

диференцировки, дало начало методам лечения гемобластозов, как терапия

суправитальными дозами , трансплантации клеток красного костного мозга.

Красный костный мозг находится в плоских костях, позвоночнике, тазовых

костях, околосуставных костных участках. Это самый большой паренхиматозный

орган у человека ( у человека массой 60 кг костный мозг составляет 5 кг).

У здорового человека гистологическая картина костного мозга представлена

следующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% - стромальные клетки (

жир, эпителиодные клетки). Диагноз апластической анемии гистологический!.

У больных с апластической анемией есть “горячие карманы” - сохранившиеся

очаги гемопоэза. Количество этих очагов определяет степени тяжести

апластической анемии. При скинировании костного мозга выявляют накопление

и распределение железа ( при апластической анемии железо утилизируется

купферовскими клетками).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.

Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических

факторов:

ионизирующего излучения

химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка

лекарственные средства - хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон

(бутадион), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты (6-

меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и др.

Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее

излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дое,

других - появляется индивидуально. Причина индивидуальной чувствительности

не всегда ясна, в частности причина повышенной чувствительности к некоторым

лекарственным средствам, но может быть связана с генетическими дефектами

кроветворных клеток. Это относится , например, к левомицетину и

фенилбутазону, которые вызывают супрессию ( в зависимости от дозы)

эритропоэза с частотой соответственно 1:24000 и 1:40000 лиц, их

принимающих.

Наследственный характер индивидуальной чувствительности эритропоэтических

клеток к данным лекараствнным веществам подтверждается развитием аплазии

костного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевых близнецов. В

других случаях вероятна связь индуцированного лекарственными веществами

угнетения кроветворения с иммунными механизмами: появлением антител к

эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической

анеии после острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности

вируса гепатита изменять кариотип клеток, что было прослежено на культуре

лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом.

Боле чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные

факторы - это так называемая апластическая идиопатическая анемия.

Механизмы, лежащие в ее основе, не ясны. Возможен аутоиммунный механизм,

связанные с воздействием на клетки костного мозга аутоантител при участии

иммунных лимфоцитов. Показано, что лимфоциты больных тормозят образование

эритроцитных колоний костного мозга донора и могут нарушать дифференциацию

и пролиферацию гемопоэтических предшественников in vitro.

Предполагают также, что основой апластической анемии может быть поражение

(внутренний дефект) стволовой клетки, о чем свидетельствует восстановление

кроветворения у больных после трансплантации им аллогенного костного мозга,

содержащего нормальные стволовые клетки. Существуют экспериментальные

данные о значение для развития апластического прцоесса и нарушений

микроокружения - первичного дефекта стромальных клеток костного мозга.

Однако, суть этих клеточных дефектов остается неясной, ткже как и их

первичность. Возможно, что при разных формах апластической анемии,

патогенетические механизмы неодинаковы.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.

Врожденные апластические анемии:

анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивному типу. Наряду

с аплазией костного мозга у этих больных отмечается выраженные изменения со

стороны костной системы и внутренних органов (недоразвитие почек,

микроцефалия, нарушение роста и т.д.).

анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная апластическая анемия,

но без указанные выше дополнительных признаков со стороны костной системы и

внутренних органов.

Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.

Врожденные анемии встречаются гораздо реже, и чаще всего с этими

вариантами встречаются педиатры, потому что заболевание очень часто себя

проявляет.

Приобретенные апластические анемии:

идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).

анемии с установленным этиологическим фактором:

1. лекарственного генеза - цитостатики , обладают миелосупрессивным

действием, применяются у пациентом с солидными опухолями, гемобластозами.

Как правило цитостатическая терапия предусматривает развитие аплазии,

поэтому она не является неожиданностью. Также есть препараты , которые не

относятся к группе цитостатиков, и не у всех вызывают аплазию -

левомицетин и др. Апластическая анемия вызываемая левомицетином ,

относится к тяжелой форме и если нет возможности выполнить трансплантацию

костного мозга больные как правило погибают. Если говорить о патогенезе

апластической анемии при действии левомицетина то здесь до конца все не

изучено, но тем не менее очевидна наследственная предрасположенность

человека к такому ответу, так как левомицетин вызывает у некоторых людей

нарушения в структуре ДНК клеток - предшественников миелопоэза, блокируя

их пролиферацию и дифференцировку. Кроме того считается что он запускает

механизмы Т-клеточного иммунитета. Т- клетки супрессоры и киллеры

угнетают и убивают стволовые клетки.

1. Облучение.

1. Инфекция. На первом месте стоит вирусная инфекция. Все больше

экспериментальных данных в пользу доказательства, что большая часть

идиопатических апластических анемий связана с вирусным поражением

стволовых клеток. Например - вирус гепатита В ( одним из осложнений

вирусного гепатита В является развитие апластической анемии). Речь идет

не о прямом повреждающем действии вируса гепатита В, а о том что вирус

является пусковым механизмом Т-клеточного супрессорного и киллерного

иммунитета, направленного на стволовые клетки предшественницы миелопоэза.

1. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.

Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки предшественниц

миелопоэза большое значение в патогенезе апластической анемии имеет

иммунологический конфликт. Отсюда и терапия ( во многом она

иммуносупрессивная).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.

Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленная

аплазией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластической анемии

отмечается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Отсюда клиника:

тромбоцитопения проявляет себя геморрагическим синдромом , который

проявляется спонтанно - некупируемыми маточными кровотечениями,

геморроидальными кровотеченими, желудочными кровотеченими, кровоточивостью

из десен; спонтанно возникшими кровоизлияниями на слизистой губ, языка.

Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку. Массивные

кровоизлияния в сетчатку бывают причиной полной слепоты больного с

апластической анемией. Степень геморрагического синдрома может быть разной

( вплоть до кровоизлияний в мозг).

Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, которая может

быть бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевы в кожу , другие

органы. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитная флора, которая при

гранулоцитопении возникают проявления язвенного поражения слизистой. У

больного нет сегментов, ни из чего образовываться гною, а микробы обладают

протеолитическими ферментами, то есть ангина у таких больных как правило

некротическая.

Антибактериальная терапия назначенная неправильно у таких больных часто

приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсис и др.

Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев,

элементы микроцефалии, нарушения развития скелета.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.

Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная

анемия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения

(нейтропения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до

полного исчезновения тромбоцитов из крови. Анемия чаще нормохромная и

макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке

крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%. В

ряде случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и

эритропоэтина, так как продукция эритроцитов резко снижена, то либо

существует ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему не

чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60 мм/ч.

При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество

ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при

гистологическом исследовании отмечают замещение гемопоэтической ткани

жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят в разных местах, то

она не отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии обнаруживают

островки кроветворения (горячие карманы), содержащие двуядерные и

многоядерные эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного

мозга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.

Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями

сопровождающимися панцитопенией, потому что клиническая картина у всех

больных с панцитопенией будет одинакова.

Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальной

дифференцировки, в то время как костный мозг богат элементами. При пункции

костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в отличие от острого

лейкоза будет нормальное или чуть увеличенное количество бластов, и

уродливые формы тромбопоэза, эритропоэза и т.п. В горячих карманах при

апластической анемии могут также наблюдаться уродливые формы бластов, и

если при аспирации костного мозга попали в горячий карман, то отличить эти

заболевания невозможно, поэтому в данном случае важна трепанобиопсия.

Существует также метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у

больного с апластической анемией роста колоний нет), а у больного с МДС

будет бурный рост колоний ( колонии неполноценны).

Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэз замещается

метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. В этом случае делать

билатеральную трепанобиопсию гребешков подвздошной кости (больше

вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).

Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины нужны для

синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза. Есть клинические

особенности у таких пациентов: гранулоцитопения не на столько выражена,

чтобы давать такую клинику как некротическая ангина, у таких больных как

правило не бывает геморрагического диатеза. При сомнении надо делать

стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).

Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будет отмечаться

положительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционная проба, нормальное

количество мегакариоцитов в костном мозге.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая форма аутоиммунной

гемолитической анемии. При апластической анемии нет признаков

внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.

ЛЕЧЕНИЕ.

Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степень тяжести

апластичекой анемии по составу периферической крови.

Выделяют тяжелую форму апластической анемии при которой количество

ретикулоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее 0.5 млрд. на

литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерий Коммита. Пациенты с

тяжелой формой как правило не отреагируют на иммуносупрессивную терапию,

или если отреагируют то кратковременно, и будет все равно рецидив, то есть

прогноз неблагоприятен, если не сделать пересадки костного мозга. Как

правило трансплантацию производят от HLA-родственного донора (sibling).

Операция трансплантации костного мозга является самой дорогостоящей в

медицине вообще и каждый больной таким образом лечится регистрируется в

международных регистрах. Погибают больные в основном в течение первого

года ( причины - это скорее всего неприживление трансплантата, или тяжелая

реакция на трансплантат). Полное выздоровление составляет 60%, а у детей

80%. Чем старше пациент тем более выражена реакция на трансплантат, и тем

больше риск осложнений, и ниже выживаемость.

В последнее время стали использовать в качестве доноров отца или мать (

идеально НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев). Период

восстановления длится до 2 лет.

При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивная

терапия.

Антилимфоцитарный иммуноглобулин ( выпускается институтом переливания,

производства США, Франции).

Циклоспорин А. (Сандинум).

Метипред (гормон).

Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтические

факторы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкомакс,

фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкоген ,

фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.

Осложнения при пересадке: синдром Иценко-Кушинга, хроническая и острая

реакция на трансплантат. Первые проявления на стопах, кистях - от

покраснения до отслойки.

Парциальная аплазия.

Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует. Анемия

Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).

Приобретенная - хронические и острые.

1. Идиопатическая.

1. Ассоциированная с лимфомами.

1. Острая парциальная аплазия связанная с вирусами (чаще всего

парвовирусы).