Миастения

Миастения

Н.В. Ялымова

Миастения

Этиология и патогенез миастении

Клиника миастении

Диагностика

Дифференциальная диагностика

Сходные патологические процессы

Лечение

Этиология и патогенез миастении

Миастения (myastenia; греч. mys - мышца + asthenia бессилие; син.;

астенический бульбарный паралич; болезнь Эрба-Гольдфлама - тяжелое

системное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся патологической

утомляемостью и мышечной слабостью, в основе которого лежит патология

синаптического аппарата мышц.

Этиология и патогенез миастении до конца не выяснены. В настоящее

время миастения расценивается как аутоиммунное заболевание. В механизме

патологической утомляемости мышц основное значение придается блокаде

постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечных соединений

аутоантителами. Это приводит к структурным изменениям и гибели части

рецепторов. По-видимому, ацетилхолинэстераза приобретает патологическую

активность - она быстро разрушает ацетилхолин, необходимый для мышечного

сокращения. Имеются прямые иммуногистологические доказательства наличия

антител и комплемента в постсинаптической мембране у больных миастенией.

Получены данные в пользу возможной роли персистирующей инфекции вилочковой

железы. В частности, найдено повышение титра комплементсвязывающих антител

к цитомегаловирусу; у больных, успешно леченных тимэктомией или стероидами,

этот признак отсутствовал. Предполагается возможность вирусной антигенной

стимуляции тимуса, которая индуцирует образование антител к ацетилхолиновым

рецепторам вилочковой железы, которые затем перекрестно реагируют с

ацетилхолиновыми рецепторами нервно-мышечных синапсов. По-видимому, речь

идет о генетически-детерминированном или приобретенном дефекте

иммунологического ответа, в пользу чего также говорит преобладание у

больных миастенией содержания гаптогена HLA-B8.

Отмечено частое сочетание миастении с тимомой, причем главным образом

у больных в возрасте 50-59 лет. В этих случаях заболевание характеризуется

острым началом и злокачественным течением, и дает громадную летальность.

Клиника миастении

Миастения может возникнуть в любом возрасте, но чаще в период с 16 до

40 лет. Женщины заболевают в 3 раза чаще мужчин. Симптоматология миастений

характеризуется сочетанием мышечной слабости и патологической утомляемости

мышц, приводящим к парезам или параличам. Поражаться могут концевые

пластинки любых мышц. Рано вовлекаются в процесс наружные и внутренние

мышцы глаз. Появляется птоз верхних век, нередко асимметричный и

колеблющийся по интенсивности на протяжении дня. Птоз усиливается к вечеру,

при повторном закрывании — открывании глаз и длительной фиксации взгляда.

Может наблюдаться диплопия. Развивается ограничение движения глазных яблок,

которое может достигать полной наружной офтальмоплегии. Реже выявляется

утомляемость зрения, связанная со слабостью и утомляемостью мышц,

осуществляющих аккомодацию. Иногда наблюдается миастенический нистагм,

усиливающийся после повторных движений глазных яблок.

Выявляется слабость мимических мышц, височных мышц, жевательных мышц,

что приводит к затруднению жевания, нарушению дикции и изменению внешнего

вида (мимика мало выразительна).

В результате поражения мышц мягкого неба, глотки и верхних мышц

пищевода развивается бульбарный синдром — дисфагия, дизартрия, затруднение

дыхания. Появление бульбарных симптомов — прогностически плохой признак.

Поражение диафрагмы или межреберных мышц приводит к нарушению дыхания

вплоть до его остановки. Может наблюдаться истощаемость сокращений

сердечной мышцы — от нерезких нарушений до остановки сердца. Обычно

поражается вся или большая часть поперечно-поласатой мускулатуры, но

существуют и локальные формы миастении. Слабость мышц конечностей и

туловища приводит к затруднению при подъеме по лестнице, ходьбе, наклоне

туловища, несении тяжести.

При поражении мышц шеи наблюдается симптом “голова, свесившаяся на

грудь”. У 15-20% больных выявляется нерезкое похудание мышц.

При тяжелых формах миастении наблюдается истощаемость сухожильных и

периостальных рефлексов, а также вкуса, зрения, слуха, поверхностной

чувствительности. Обнаруживаются вегетативно-эндокринные и электролитные

изменения. Охлаждение улучшает функцию мышц, согревание — ухудшает.

Клиническая классификация миастении

I. Генерализованные формы:

1. миастения новорожденных

2. врожденная миастения

а) доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;

б) семейная детская

3. юношеская миастения

4. генерализованная миастения взрослых (легкая, умеренная, тяжелая,

поздняя тяжелая, с ранним развитием атрофии)

II. Локальные формы:

1. глазная

2. бульбарная

3. краниальная

По характеру течения:

1. миастенические эпизоды

2. миастеническое состояние

3. прогрессирующая форма

4. злокачественная форма

Миастения новорожденных - это преходящее состояние, которое

наблюдается у 10-20% детей, рожденных от матерей, страдающих миастенией.

Врожденная миастения - самая редкая форма.

При доброкачественной миастении наблюдается выраженное симметричное

поражение наружных глазных мышц, часто сопровождающееся полной

офтальмоплегией. В меньшей степени поражаются мышцы лица, конечностей и

туловища, поражение бульбарных мышц - легкой или умеренной степени. Высока

частота случаев в семье, иногда эта форма диагностируется в 30 лет, не

представляет угрозы для жизни больного.

При семейной детской миастении могут быть тяжелые поражения бульбарных

и дыхательных мышц. Птоз наблюдается часто, но наружные глазные мышцы в

патологический процесс не вовлекаются.

Юношеская миастения. Заболевание начинается в возрасте более 1 года, у

75% - старше 10 лет. У некоторых больных преимущественно поражены глазные и

лицевые мышцы, а у других - бульбарные мышцы, иногда наблюдается

генерализованная мышечная слабость; у 40% - дыхательные нарушения. Чаще

всего встречается поражение глазных мышц. Может наблюдаться острое

молниеносное течение заболевания в возрасте 2-10 лет. Без своевременной

диагностики и тщательного лечения - прогноз плохой.

Генерализованная миастения взрослых подразделяется на: легкую (MGIIа),

тяжелую (MGII6), острую молниеносную (MGIII), позднюю тяжелую (MGIV),

миастению с ранней мышечной атрофией. IIа и IIб отличаются отсутствием или

наличием поражения бульбарных мышц. При MGIII у больного быстро развивается

тяжелая мышечная слабость, бульбарные и дыхательные нарушения. К группе

MGIV относятся больные, состояние которых после пребывания в течение 2-х

лет в группах I и IIа ухудшилось.

Глазная миастения (MGI) - непрогрессирующая форма с поражением только

мышц глаз и мышц век. Изолированная глазная форма не представляет опасности

для жизни и приводит к умеренной инвалидизации. В последующем, или

заболевание ограничивается поражением глазных мышц, или развивается

генерализованная форма.

Для бульбарной формы миастении характерны дисфония, дисфагия и

дизартрия, т.е. симптомы, связанные с вовлечением мускулатуры глотки,

гортани и мягкого неба.

При краниальной форме миастении в процесс вовлекаются жевательные и

мимические мышцы, что приводит к дизартрии, вялости мимики, нарушениям

жевания, при этом характерны моложавое лицо и улыбка “рычания” (поднимается

верхняя губа, нижняя остается неподвижной).

Миастенические эпизоды быстро преходящи, интервалы между ними могут

составлять от нескольких месяцев до 10-ти лет и более.

Миастеническое состояние (стационарная форма) характеризуется, как

правило, быстрым (месяцы) развитием заболевания и последующим многолетним

непрогрессирующим течением.

Прогрессирующая форма, тем не менее, сочетается относительно

доброкачественной, развивается и прогрессирует достаточно медленно, в

отдельных случаях прогрессирование через какое-то время может прекратиться.

Наиболее тяжелой является злокачественная форма — с быстрым

вовлечением все новых и новых мышц и утяжелением состояния. Несмотря на

лечение, больные часто поступают в стационар в крайне тяжелом состоянии,

нередко требуют реанимационных мероприятий в связи с дыхательными

расстройствами.

Диагностика

Для миастении патогномоничен феномен генерализации мышечного утомления

— утомление одних групп мышц при повторных движениях приводит к увеличению

или появлению слабости в других мышечных группах, не подвергавшихся прямой

физической нагрузке. Так, при повторных движениях глаз по горизонтали

появляется или быстро нарастает птоз верхних век. Ранним проявлением

миастении является избирательная слабость и утомляемость сгибателей и

разгибателей IV и V пальцев кисти.

Применение фармакологических тестов основывается на характерных для

миастении высокой чувствительности нервно-мышечных синапсов к введению

препаратов, улучшающих трансмиссию в синапсах (антихолинэстеразные

препараты), либо ухудшающих ее (курареподобные средства).

Пробы с введением антихолинэстеразных препаратов облегчают передачу

возбуждения с нерва на мышцу, что проявляется увеличением мышечной силы и

снижением утомляемости мышц. Для пробы вводят подкожно или внутримышечно 1-

2 мл 0.05% раствора прозерина.

Проба с введением курареподобных препаратов применяется в неясных

случаях на фоне отмены антихолинэстеразных препаратов. Манжетку от

сфигмоманометра накладывают на уровне плеча и нагнетают в нее воздух до

подъема давления на 20 мм.рт.ст. выше обычного систолического. Затем в вену

на кисти вводят 0.2 мг D-тубокурарина, растворенного в 20 мл

физиологического раствора. Ожидают 5 минут, затем снимают манжетку.

Исходная сила, измеренная динамометром, сравнивается с силой мышц кисти

через 10 и 20 мин после снятия манжетки. Проба считается положительной,

если мышечная снижается более чем в 2 раза.

Электрофизиологические методы диагностики.

Стимуляционная электромиография позволяет регистрировать изменения

вызванного электрического ответа мышцы (М-ответа) при супрамаксимальной

стимуляции иннервирующего данную мышцу нерва током различной частоты. При

супрамаксимальной стимуляции нерва током небольшой частоты 3-5 Гц —

амплитуда М-ответа не изменяется. Если нервно-мышечная передача ослаблена,

то при тех же частотах стимуляции наблюдают существенное уменьшение

(декремент) амплитуды М-ответа. Величина нервно-мышечного блока при

миастении уменьшается после введения антихолинэстеразных препаратов.

При стимуляции мышц частотой 50 Гц наблюдается декремент амплитуды

более 20%. При синдроме Ламберта — Итона и при ботулизме в данном случае

наблюдается инкремент амплитуды более 20%, что важно для диагностики.

Для суждения о состоянии нервно-мышечной передачи существенную помощь

может оказать электромиография с применением игольчатых электродов.

Потенциалы действия двигательных единиц (ПДДЕ) изучают при минимальном

произвольном сокращении до и после подкожного введения 2 мл 0.05% раствора

прозерина. Компенсация мышечной слабости и положительная динамика ПДДЕ

после прозери-новой пробы могут служить не только диагностическим, но и

прогностическим критерием, а также позволяют определять степень тяжести

миастении.

Гистологические и гистохимические методы исследования Биопсия показана

только в случаях сомнения в диагнозе. Гистологическое исследование выявляет

лимфоррагии в мышцах и формирование простой атрофии мышечных волокон.

Гистохимические исследования обнаруживают признаки нарушения

окислительно-востановительных процессов и энергетического обмена в мышечных

волокнах.

Рентгенологические и радионуклидныи методы диагностики направлены на

обнаружение изменений структуры и функции вилочковой железы.

Болезни, сочетающиеся с миастенией

1. Заболевания вилочковой железы

. гиперплазия;

. тимома.

2. Заболевая щитовидной железы

. гипертиреоз;

. гипотиреоз;

. тиреоидит.

3. Ревматоидный артрит.

4. Системная красная волчанка.

5. Гемолитическая анемия.

6. Злокачественная анемия.

7. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

8. Витилиго.

9. Пемфигус.

10. Рассеянный склероз.

11. Саркоидоз.

12. Язвенный колит.

13. Лейкоз и лимфома.

14. Судороги.

Дифференциальная диагностика

Миастенические синдромы

Нарушения нервно-мышечной передачи (миастенические синдромы) могут

возникать и при других заболеваниях, например, таких, как

паранеопластические проявления, особенно при бронхогенном раке (синдром

Ламберта - Итона), при лечении аминогликозидами, стрептомицином,

полимиксином, D-пеницилламином, фенитоином, карбонатом лития.

При других миастенических синдромах клинические проявления связаны с

нарушением выделения ацетилхолина из пресинаптических депо. Положительный

эффект дают препараты, способствующие выделению ацетилхолина из терминалей

нервно-мышечных соединений — гуанидина хлорид и амиридин.

В отличие от миастении, при синдроме Ламберта - Итона отмечается

поражение проксимальных мышц конечностей, бульбарные и наружные мышцы глаза

не поражаются. Неврологические симптомы могут предшествовать клиническим

признакам основного заболевания (рак легких, простаты, желудка, прямой

кишки).

Миастеническим синдромом проявляется ботулизм. Заболевание

характеризуется желудочно-кишечными расстройствами, симптомами со стороны

нервной системы. Заболевание возникает через 2-48 часов после приема

зараженной пищи. Преимущественно поражаются наружные мышцы глаз (птоз,

офтальмопарез), а также жевательная и бульбарная мускулатура (дисфагия,

дизартрия, дисфония). Иногда вовлекаются мышцы туловища и конечностей.

Вследствие поражения мышцы, суживающей зрачок, появляется мидриаз. Возможны

тахикардия, задержка мочи, запор, нарушение дыхания, судороги. Диагностике

помогают эпидемиологические сведения и электромиографические исследования.

Сходные патологические процессы

При полимиозите слабость обнаруживается в мышцах конечностей,

характерны боли в мышцах, амиотрофии, “тестоватость” мышц при пальпации,

увеличение СОЭ, лейкоцитоз, наличие очаговой инфекции. Имеются

специфические электромиографические изменения и воспалительные признаки в

биоптате мышц.

Прогрессирующая надъядерная офтальмоплегия отличается от миастении

отсутствием птоза и стойким характером ограничения глазных яблок.

Специфическим признаком является феномен “кукольных глаз”. Выявляются также

признаки недостаточности функций экстрапирамидной системы.

При семейном прогрессирующем бульбарном параличе (синдром Фацио -

Лонде) отсутствует птоз век, нет эффекта после введения антихолинэстеразных

препаратов. Характерны дисфагия, дизартрия, сходящееся косоглазие,

центральный парез мимической мускулатуры и двусторонние пирамидные

симптомы. На ЭМГ — поражение мотонейронов ствола мозга и спинного мозга.

Миопатии эндокринного и обменного генеза. При тиреотоксической

миопатии наблюдается прогрессирующая слабость и утомляемость мышц

миастеноподобного типа. Болезнь начинается с периодически усиливающейся

слабости в проксимальных отделах ног. Позже появляются прогрессирующие

симметричные амиотрофии и слабость мышц плечевого пояса. У большинства

больных выявляются типичные для териотаксикоза сердечно-сосудистые и

вегетативные нарушения, а также экзофтальм и симптомы Мебиуса, Штельвага,

Грефе и др. Результаты ЭМГ и пробы с прозерином исключают миастению.

Следует помнить, что у 15% больных миастенией имеет место тиреотоксикоз.

Гипотиреоидная миопатия. При аутоиммунном тиреоидите, после

тиреоидэктомии, лучевой терапии щитовидной железы могут возникать мышечные

гипертрофии с признаками миотонии и патологической утомляемостью.

Отсутствует эффект от пробы с прозерином. На ЭМГ не выявляются характерные

для миастении изменения.

Офтальмоплегические и офтальмобульбарные формы миопатии дифференцируют

от миастении с помощью ЭМГ и исследования биоптатов мышц.

Болезнь и синдром Аддисона характеризуются меланодермией, артериальной

гипотонией, мышечной слабостью и утомляемостью, анорексией, тошнотой,

поносом, резким похуданием. На ЭМГ без специфических для миастении

изменений. Суточные выделения 17 кетостероидов и 17 оксикортикостероидов

значительно снижены. Диагноз может бать уточнен путем диагностических проб

Робинзона - Поуэра - Кеплера.

Гликогеноз (болезнь Мак-Ардла). Основными клиническими признаками

являются: патологическая утомляемость мышц, появление напряжения,

уплотнение и увеличение объема интенсивно сокращающейся мышцы. ЭМГ -

исследование обнаруживает патологическую мышечную утомляемость, но в

отличие от миастении антихолиэстеразные препараты при болезни Мак-Ардла не

купируют слабости и утомляемости мышц. Окончательный диагноз может быть

установлен по результатам биопсии после максимальной мышечной нагрузки. При

световой и электронной микроскопии обнаруживается значительное скопление

гликогена в виде глыбок на периферии мышечного волокна или между

миофибриллами.

Боковой амиотрофический склероз трудноотличим от миастении в случаях,

когда при выраженных бульбарных симптомах отсутствует птоз, и доминируют

жалобы на слабость и утомляемость мышц рук. Миастения исключается, если

слабость мышц носит постоянный характер, имеются выраженные атрофии,

фасцикуляции и патологические пирамидные знаки. При боковом амиотрофическом

склерозе никогда не поражаются наружные глазные мышцы, надолго сохраняются

поверхностные брюшные рефлексы и всегда имеет место своеобразный

гипергидроз.

Лечение

Для лечения миастении применяются антихолиноэстеразные препараты

(АХЭП), анаболические стероиды, кортикостероиды, тимэктомия и облучение

вилочковой железы, терапия иммунодепрессантами, обменное замещение плазмы

крови и энтеросорбция.

Применение АХЭП рассчитано на увеличение воздействия медиатора

ацетилхолина на сохранившие функциональную способность ацетилхолиновые

постсиноптические рецепторы вследствие подавления холинэстеразы. В

экстренных случаях их назначают парентерально, обычно же они достаточно

эффективны при приеме внутрь. Дозы АХЭП подбираются сугубо индивидуально.

Обычно применяют один препарат, т.к. комбинации АХЭП могут привести к

холинергическому кризу. Хорошо подобранная доза может оказаться

неадекватной при менструации, беременности, соматическом или инфекционном

заболевании. Частота приема препарата при легких формах 3-4 раза в день,

при тяжелых препарат принимают чаще. Действия АХЭП усиливается при

одновременном назначении солей калия.

Механизм действия анаболических стероидов при миастении не совсем

ясен. Анаболические стероиды могут быть методом выбора в лечении миастении

при неадекватности или непереносимости других способов консервативной

терапии, а также при наличии противопоказаний к тимэктомии. Наиболее часто

из анаболических стероидов применяют ретаболил, т.к. эффект после

однократной инъекции удерживается длительно, в тоже время он не обладает

токсическим действием. Препарат вводится внутримышечно по 50 г два раза в

неделю с последующими интервалами между инъекциями: 5-8 инъекция — через

неделю, 9-10 через две недели, 11 — через три недели, 12 через месяц. При

отсутствии эффекта после 7 и 8 инъекций еженедельное введение продолжается

еще месяц. На курс лечения больные получают 25 инъекций, затем проводится

поддерживающая терапия — 10 мг один раз в 1-2 месяца. Лечение необходимо

начинать в стационаре. Эффект наступает обычно после 3- 4, реже 7- 8

инъекций. Стойкость результатов, при продолжении поддерживающей терапии,

сохраняется в течение нескольких лет.

АКТГ и кортикостероиды. АКТГ рекомендуется применять в течение 10 дней

по 100 ЕД внутривенно или внутримышечно с последующим использованием

еженедельных внутримышечных инъекций по 100 ЕД препарата в качестве

поддерживающей дозы. Более эффективными для лечения миастении являются

глюкокортикоиды. Лечение преднизо-лоном предпочтительно начинать с больших

доз — 1...1.5 мг/кг*сут. Длительность приема максимальной дозы в

зависимости от тяжести состояния больного, быстроты развития и степени

выраженности улучшения — от одного до нескольких месяцев — с дальнейшим

постепенным снижением, по мере достижения терапевтического эффекта, до

поддерживающей 0.1... 0.3 мг/кг*сут.

Предложена также методика введения глюкокортикоидов 1 раз в 3 дня;

преднизолон назначается из расчета 1.5 мг/кг*сут — 1/2 дозы до завтрака и

1/2 через час после него.

Глюкокортикоидная терапия проводится на фоне приема АХЭП, но дозировки

АХЭП требуют значительного уменьшения во избежании холинергического криза.

В связи с калийурическим действием глюкокортикоидов, больные должны

получать препараты калия.

Тимэктомия. Удаление вилочковой железы — широко распространенный и

достаточно эффективный метод лечения миастении. Операция эффективна лишь

при относительно недлинном сроке заболевания (8-10 лет), у больных не

старше 50 - 60 лет. Операцию не следует делать больным с непрогредиентным

течением заболевания и больным с исключительно глазными симптомами.

Лечебное влияние тимэктомии при миастении можно объяснить удалением

источника постоянной антигенной стимуляции.

Кроме тимэктомии, в качестве метода подавления функции вилочковой

железы применяется рентгеновской облучение на область грудины, а также (-

облучения. Это метод выбора у больных с неоперабельными тимомами, при

противопаказаниях к хирургическому лечению.

Иммунодепрессивная терапия. Азатиоприн, метотрексат применяются при

неэффективности АХЭП и кортикостероидов, у пожилых людей с острой формой

миастении, которым не показана тимэктомия.

Рекомендуется введение азатиоприна по 2 мг/кг*сут. Улучшение может

наступить не сразу, а в период от второго до шестого месяца лечения.

Наибольший эффект дает комбинированное лечение: сочетание цитостатиков с

глюкокортикоидами. Имеются отдельные сообщения о применении при миастении

антилимфоцитарного глобулина (АЛГ) и антитимусного глобулина (АТГ).

Применяется 5% раствор АЛГ и 1.5% раствор АТГ. Препараты вводятся

внутривенно капельно в течение первых двух недель ежедневно, а потом через

день, с четвертой недели 1 раз в 3 дня; доза на одно вливание 150 - 250 мг,

длительность лечения 3-6 недель. Предварительно провести кожную пробу.

Плазмафорез и энтеросорбция в последнее время нашли достаточно широкое

применение при миастении. При лечении больных с тяжелой генерализованной

миастенией плазмофорез осуществляется ежедневно с замещением 2 л плазмы -

всего 12 л, а в тяжелых случаях 15 - 20 л с последующим удлинением

интервала между процедурами и присоединением в торпидных случаях

азатиоприна. Обменные замещения плазмы рекомендуется перед тимэктомией.

Эффективной при миастении может быть также энтеросорбция. Применяют

волокнистый угольный сорбент в дозе 50 мг/кг три раза в день через 2 часа

после еды в течение 20 дней. На фоне этого лечения повышается эффект АХЭП.

Спленэктомия. В последнее время доказана иммунологическая роль

селезенки — участие в созревании и дифференциации лимфоцитов и продукции

специфических антител. У больных миастенией, у которых оказалась не

эффективной комплексная терапия, как правило, оказывается действенной

спленэктомия.

При миастении, более чем при каком-либо другом заболевании, следует

обратить внимание на то, что многие факторы и медикаменты вызывают

ухудшение состояния больных. Сюда относятся бензодиазепины, хинин, хинидин,

морфин, мышечные релаксанты, ингаляционные анестетики, неомицин,

стрептомицин, тетрациклин, сульфаниламиды, Д-пеницилламин, гидантоин,

магний содержащий слабительные средства, рентгеноконтрастирующие вещества и

цитраты.

Обострение миастении может наступить под влиянием инфекции,

перегревания, приема алкоголя, менструации, беременности, соматических

заболеваний.

Литература

1. Лайсек Р.П. Миастения. — М.: Медицина, 1984.

2. Карлов В.А. Неврология. — М.: 000 “Медицинское информационное

агентство”, 1999. — 624 с.

3. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для

врачей/ Под ред. Г.А. Акимова. — СПб.: Гиппократ, 1997. — 608 с.

4. Справочник по неврологии детского возраста/ Б. В. Лебедев, В. И.

Фрейдков, Г.Г. Шанько и др.; Под ред. Б.В. Лебедева. — М.: Медицина,

1995.—448с.

5. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. — М.: “Шаг”, 1996.— 653 с.