Терапия (гранулематоз)

Терапия (гранулематоз)

Гранулематоз (синдром) Вегенера.

(гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический)

Гигантоклеточный гранулематозно-некротический системный васкулит с

избирательным в начале болезни поражением верхних и нижних дыхательных

путей и легких, а в последующим и почек (В.А. Насонова, 1988).

Первое описание ГВ относится к 1931 году. H. Klinger и F. Wegener

(1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной

триадой признаков: 1) некротизирующий гранулематозный васкулит ВДП; 2)

гломерулонефрит; 3) системный некротизирующий васкулит с поражением артерий

мелкого калибра и венозного русла.

Этиология и патогенез.

Идиопатический синдром. Предполагается иммунная патология.

1. Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия

иммунопатологических реакций.

1. Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный

антиген.

1. Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация

комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ. Последние

проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки,

выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда,

окклюзии просвета.

Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках

сосудов вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на

неизвестный АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать

"представлению" какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не

осуществляется иммунный надзор.

В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют

лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в

местах скопления АГ. Последние высвобождают лизосомальные ферменты,

повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.

1. Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается

нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов,

гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.

Патологоанатомические изменения.

При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки - гранулематозные

изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, гигантских

клеток инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных

эритроцитов, а также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии

легких и кожи - периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения

фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах. Биопсия почки - признаки

очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности,

иногда в сочетании с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом

исследовании биоптатов почек - обширные отложения фибрина в кровеносных

сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из ФСК -

фактора Хагемана. Обнаруживаются также ИК, осажденные компонентом C1q

комплемента. Электронная микроскопия выявляет наличие на БМ плотных

субэпителиально расположенных отложений, что тоже указывает на участие ИК-

механизма в патогенезе заболевания.

Клиника.

Средний возраст больных около 40 лет (по данным Р. Беркоу - любой

возраст), соотношение женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997 -

1:2).

1. Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии и

(или) миалгии, реже артриты.

1. Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется ринитом

с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных

пазух, гортани, трахеи (упорный насморк с серозно-сукровичными

выделениями, боли в области придаточных пазух, носовые

кровотечения, возможна перфорация носовой перегородки, деформация

носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний отит).

1. Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель с гнойно-

сукровичной мокротой, кровохарканье, пневмонии со склонностью к

распаду и образованию полостей в легких). У 1/3 больных

рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими

проявлениями легочной патологии.

1. Поражение почек - быстро прогрессирующий гломерулонефрит у 2/3

больных со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции

почек, сопровождающихся уремией и гипертензией.

1. Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 % больных), костно-

хрящевого скелета, полиморфная кожная сыпь.

1. Полиартралгии, реже артриты.

1. Поражение других органов и систем. Глаза поражаются в 15 % случаев -

эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей

зрения вследствие ишемии зрительного нерва. ПНС - в 15 %

асимметричная полинейропатия. Сердце - у 5 % больных перикардит.

Поражение миокарда или коронарных артерий, а также ЖКТ не

характерно. Сравнительно редко поражается ЛА, ЛУ, половые органы.

Выделяют две формы - локализованную и генерализованную. При

локализованной форме поражаются преимущественно ВДП (или глаза):

затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом,

скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса;

перечисленные симптомы то затухают, то обостряются. При генерализованной

форме имеют место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты,

полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-

кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и

появлению выпота, нарастание легочно-сердечной недостаточности, симптомы

поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность),

возможны артриты, артралгии и миалгии, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз,

ускорение СОЭ. Может быть хондрит ушных раковин, ИМ вследствие васкулита,

асептический менингит и признаки гранулематозного поражения ЦНС

У ряда больных поражение ВДП, легких, ПНС, почек развивается в

отсутствие гломерулонефрита. Такие случаи относят к ограниченному варианту

ГВ. Следует подчеркнуть, что выделение клинических вариантов ГВ условно,

так как преимущественно поражение того или иного органа может быть лишь

стадией прогрессирования болезни.

В течение болезни выделяют 4 стадии:

I. Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический, язвенно-некротический

риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой

перегородки, глазницы).

II. Легочная стадия - распространения процесса на легочную ткань.

III. Генерализованное поражение - изменение ДП, легких, почек, ССС, ЖКТ

(афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).

IV. Терминальная стадия - почечная и сердечно-легочная недостаточность,

приводящая к гибели в течение года от начала болезни.

Диагностика.

Примерно 25 % больных в начальной стадии не имеют признаков

поражения почек или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется в

первые 3-6 месяцев от начала болезни, а у 7 % это заболевание не

диагностируется даже в течение 5-16 лет от появления первых клинических

симптомов.

нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз

ускорение СОЭ, повышение уровня С-рп, коррелирующие с активность

заболевания. Может быть обнаружен РФ в 50 % случаев (неспецифический маркер

активности ГВ)

уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК,

гипокомплементемия; появление АТ к мембране клубочков не характерно

антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных.

Специфичность антител к протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98

%, однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40

% больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период

ремиссии, у 70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным

генерализованным ГВ (Т.В. Бекетова, 1995). Имеются данные, что повышение

титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения

биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) - открытая

биопсия инфильтративных или полостных образований

биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне важно

для раннего выявления почечной патологии

Классификационные критерии диагноза ГВ (Leavitt R.Y. et al, 1990)

|Критерий |Определение |

|1. Воспаление носа и полости рта |Язвы в полости рта, гнойные или |

| |кровянистые выделения из носа |

|2. Изменения при рентгенологическом |Узелки, инфильтраты или полости |

|исследовании легких | |

|3. Изменения мочи |Микрогематурия (>5 Эр в п/з) или |

| |скопления Эр в осадке мочи |

|4. Биопсия |Гранулематозное воспаление в стенке |

| |артерии или периваскулярном или |

| |экстравазальном пространстве |

2 критерия и более обладают специфичностью 92 % и чувствительностью

88 %. Решающее значение имеет биопсия. При отсутствии последней или при

наличии сложности выполнения, неинформативность полученных данных -

вводится дополнительный критерий - кровохарканье (чувствительность 87 %,

специфичность 93 %).

Дифференциальная диагностика.

Генерализованный вариант.

7. заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по данным

биопсии кожных высыпаний, локализации поражений сосудов, эозинофилия

не типична для ГВ, а для полиартрита не характерно гранулематозное

воспаление тканей носа и легких), микроскопический полиартериит,

синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморрагический васкулит,

СКВ (АНАТ, LE-кл, снижение уровня комплемента), стрептококковая

пневмония с гломерулонефритом, подострый БЭ в фазе сосудистого

поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы)

8. ангиоцентричные иммунопролиферативные заболевания: лимфоматоидный

гранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома

9. заболевания с гранулематозом: гранулема срединной линии головы,

саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа

10. СПИД

11. подострый экстракапиллярный гломерулонефрит (при преимущественном

поражении почек)

Локальный и ограниченный вариант.

12. инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз,

сифилис), опухоли (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома),

ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин)

13. гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут

сочетаться с васкулитом и некрозом, биопсия легких должна

проводиться только после получения отрицательных результатов

культурального исследования.

Лечение.

1. Применение циклофосфамида.

В/венно в дозе 5-10 мг/кг в течение 2-3 дней, а при необходимости 7

дней с последующим переходом на прием внутрь по 1-2 мг/кг в течение 2-3

недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день в течение до 1 года и

более (В.А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендует быстрые в/венные

инфузии однократных доз через каждые 2-3 недели. Необходим контроль ОАМ,

для профилактики геморрагического цистита - обильное питье 2,5-3 л

жидкости в сутки.

Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис.

Е.Н. Семенкова (1988) рекомендует сочетанное применение

циклофосфамида и преднизолона. Способ введения циклофосфамида зависит от

остроты заболевания, в острой фазе препарат вводится в/венно. При

достижении клинического эффекта - нормализации температуры, уменьшении или

исчезновении инфильтратов легких, нормализации функции почек и снижении

протеинурии, гематурии, нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ - больные

переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые 1-3 дня)

с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей.

|Препарат, |Длительность, месяцы |

|мг/сутки |1 |2 |3 |4 |5 |6 |7-12 |13-18|19-24|

|Преднизолон |60 |40 |30 |20 |20 |20 |15 |10 |10 |

|Азатиоприн | | | | | | | |150 |150 |

|Циклофосфамид |200 |150 |100 |100 |100-7|100-7|100-7| | |

| | | | | |5 |5 |5 | | |

По данным G. Hoffman (1992), в связи с возможностью рецидива лечение

циклофосфамидом следует продолжать не менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды

можно отменить через 12-24 месяца. При быстропрогрессирующих формах

показана пульс-терапия циклофосфамидом.

В независимых исследованиях было показано, что пульс-терапию не

следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующем варианте ГВ.

При непереносимости циклофосфамида, а также при отсутствии тяжелого

поражения почек и легких можно проводить сочетанную терапию метотрексатом

(20 мг в неделю) и преднизолоном.

Показана эффективность лечения циклоспорином (W. Gross,1994).

Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим

донорским поливалентным иммуноглобулином (Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев,

1995).

Для профилактики инфекционных осложнений со стороны ВДП - триметоприм

(160-480 мг/сут)/сульфометаксозон (800-2400 мг/сут)

2. Плазмаферез и гемосорбция.

Рекомендуются при острых формах гранулематоза Вегенера, плохо

поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно при быстропрогрессирующем

течении с поражением почек и непереносимостью цитостатиков.

Прогноз.

При отсутствии лечения - средняя продолжительность жизни 5 мес.

Причины смерти: ДН, почечная недостаточность, интеркуррентные инфекции.

Сочетанная терапия циклофосфаном и ГЛК приводит к ремиссии в 4 года у 93 %

больных, а некоторых до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989).