 |
РУБРИКИ |
Обмен нуклеотидов - (лекции) |
РЕКЛАМА |
||
|
Обмен нуклеотидов - (лекции)p>СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 1 0 ацил-КоА ФАД----¬ ¦¦ ¦ 4Ацил-КоА-дегидрогеназа ФАДН 42 0 _ 4 0Н СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0- 4 0С = С-СО 4~ 0S-KoA транс-2, 3-еноил-КоА Н СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7 1 7 0 7b 0-гидроксиацил-КоА СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7 1 7b 0-кетоацил-КоА ¦ СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО 4~ 0S-KoA + СН 43 0-СО 4~ 0S-КоА Укороченный на 2 ацетил-КоА В результате одного цикла 7b 0-окисления радикал жирной кис лоты укорачивается на 2 атома углерода, а отщепившийся фраг мент выделяется в виде ацетил-КоА. Суммарное уравнение цикла: ------------------------------------------------------------¬ ¦ 5 0 ¦ ¦ СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-КоА + ФАД + НАД 5+ 0 + Н 42 0О ------> ¦ ¦ 5 4 0¦ ¦ --> CН 43 0-(СН 42 0) 4n-2 0-СО-S-KoA + CH 43 0-CO-S-KoA + ФАДН 42 0 + НАДН+Н 5+ 0¦ L----------------------------------------------------------- В ходе одного цикла 7 b 0-окисления, например, при превращении стеароил-КоА в пальмитоил-КоА с образованием ацетил-КоА, выс вобождается 91 ккал/моль свободной энергии, однако основная часть этой энергии накапливается в виде энергии восстановлен ных коферментов, потери же энергии в виде теплоты составляют лишь около 8 ккал/моль. где он будет окисляться до конечных продуктов или же может ис пользоваться для других нужд клетки, например, для синтеза хо лестерола. Укороченный на 2 атома углерода ацил-КоА вступает в новый цикл 7 b 0-окисления. В результате нескольких последователь ных циклов окисления вся углеродная цепь активированной жирной кислоты расщепляется до "n" молекул ацетил-КоА, причем значе ние "n" определяется числом атомов углерода в исходной жирной кислоте. Энергетический эффект одного цикла 7b 0-окисления можно оце нить исходя из того, в ходе цикла образуются 1 молекула 4 0ФАДН 42 и 1 молекула НАДН+Н . При их поступлении в цепь дыхательных ферментов будет синтезироваться 5 молекул АТФ ( 2 + 3 ). Если образовавшийся ацетил-КоА будет окислен в цикле Кребса, то клетка получит еще 12 молекул АТФ. Для стеариновой кислоты суммарное уравнение ее 7b 0-окисления 9и 0мее 9т в 0ид: 4------------------------------------------------------------¬ 4¦ 0 С 417 0Н 435 0СО-S-KoA + 8 НАД 5+ 0 + 8 ФАД + 8 HS-KoA + 8 H 42 0O ----> 4 ¦ 4¦ 0 ------> 9 CH 43 0-CO-S-KoA + 8 НАДН+Н 5+ 0 + 8 ФАДН 42 ¦ 4L---------------------------------------------------------- 0- 4 условии, что весь образующийся ацетил-КоА сгорает в цикле Креб са, можно рассчитать по уравнению: Расчеты 9 0 показывают, что при окислении стеариновой кисло ты в клетке будет синтезироваться 148 молекул АТФ. При расчете энергетического баланса окисления из этого количества нужно исключить 2 макроэргических эквивалента, затрачиваемых при ак тивации жирной кислоты ( в ходе активации АТФ расщепляется до АМФ и 2 Н 43 0РО 44 0). Таким образом, при окислении стеариновой кис лоты клетка получит 146 молекул АТФ. щих также 18 атомов углерода, клетка получает только 114 моле кул АТФ, т. е. высшие жирные кислоты являются более выгодным энергетическим топливом для клеток по сравнению с моносахари дами. По-видимому, это обстоятельство является одной из глав ных причин того, что энергетические резервы организма предс тавлены преимущественно в виде триацилглицеринов, а не глико гена. окислении 1 моля стеариновой кислоты составляет около 2632 ккал, из них накапливается в виде энергии макроэргических свя зей синтезированных молекул АТФ около 1100 ккал. Таким образом, аккумулируется примерно 40% всей выделяющейся свободной энер гии. Скорость 7 b 0-окисления высших жирных кислот определяется, во-первых, концентрацией жирных кислот в клетке и, во-вторых, активностью внешней ацил-КоА: карнитин-ацилтрансферазы. Актив ность фермента угнетается малонил-КоА. На смысле последнего ре гуляторного механизма мы остановимся несколько позднее, когда будем обсуждать координацию процессов окисления и синтеза жир ных кислот в клетке. атомов углерода идет также путем 7 b 0-окисления, но на заключи тельном этапе из этих соединений образуется пропионил-КоА, имеющий в своем составе 3 атома углерода. Пропионил-КоА не может ни окисляться путем 7 b 0-окисления - необходимо соединение минимум с 4 атомами углерода, ни окисляться в цикле Кребса, поскольку в него могут поступать лишь двухуглеродные остатки ацетила. нил-КоА, в ходе которого могут окисляться и пропионил-КоА, об разующиеся при окислении углеродных скелетов некоторых амино кислот: СН 43 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA ----------------> СООН-СН-СО 4~ 0S-KoA 4 - 0--> (Пропионил-КоА) 4Пропионил-КоА- 0 ( Метилмалонил-КоА) 4карбоксилаза ----------------> СООН-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0КоА -----> Цикл Кребса 4Метилмалонил-КоА- 0 ( Сукцинил-КоА ) симым ферментом. В свою очередь в структуру метилмалонил-КоА мутазы входит кобамидный кофактор; поэтому при 1 0недостатке в организме витамина В 412 0 нарушается превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и с мочой начинает выделяться повышенное коли чество и пропионата 1, 0 и метилмалоната. Определение содержания этих соединений в моче представляет собой ценный тест для ди агностики В 412 0-дефицитных состояний. новой или пальмитоолеиновой, имеющаяся в их составе двойная углерод-углеродная связь постепенно смещается к карбоксильному концу молекулы и в результате нескольких циклов 7 b 0-окисления об разуется еноил-КоА в котором, во-первых, двойная связь нахо дится между третьим и четвертым атомами углерода, а, во-вторых, эта двойная связь имеет цис-конфигурацию. Однако в клетках есть специальный фермент из класса изомераз, который переводит двойную связь в углеродном радикале кислоты из положения 3, 4 в положение 2, 3 и изменяет цис-конфигурацию относительно двойной связи на транс-конфигурацию. За счет действия этой изомеразы преодолеваются стереохимические затруднения , возникающие при окислении ненасыщенных жирных кислот. ких резервов организма, в том числе мобилизация резервных триглицеридов жировой ткани. Образующиеся в ходе мобилизации высшие жирные кислоты через мембраны липоцито 9в 0 поступают в кровяное русло и в комплексе с альбуминами переносятся с током крови в различные органы и ткани. Там они проникают через наружные клеточные мембраны внутрь клеток и связываются с спе циальным так называемым Z-белком. В комплексе с этим внутрик леточным белком-переносчиком они перемещаются в цитозоле к месту их использования. высших жирных кислот в плазме крови натощак составляет 0, 68-0, 88 мМ/л. Они очень быстро обмениваются в крови -- время их полужизни ( или полупериод их существования) в русле крови составляет около 4 минут. За сутки с током крови переносится до 150 г жирных кислот. поступления липидов в организм, что свидетельствует о том, что значительная часть транспортируемых кровью высших жирных кис лот являются продуктом их биосинтеза в организме из углеводов или углеродных скелетов аминокислот. ших энергозатрат, жирные кислоты, поступающие из жировых депо, становятся основным видом "энергетического топлива". Значение их как энергетического топлива еще более возрастает при недос татке глюкозы в клетках органов и тканей, например при сахар ном диабете или голодании. ших жирных кислот, поступающих из кровяного русла, встает так называемый "диффузионный барьер". Суть этого явления в следую щем: высшие жирные кислоты на своем пути из кровяного 9р 0усла в клетки должны пройти через гидрофильную фазу межклеточной сре ды. Но высшие жирные кислоты не растворимы в воде и скорость их движения через межклеточную среду ограничена. Даже если счесть, что через межклеточное вещество они идут, оставаясь в комплексе с альбуминами (примерно 4% всех альбуминов плазмы крови в течение часа покидают русло крови и такое же их коли чество возвращается в русло крови с лимфой), то и в этом слу чае скорость их движения через межклеточный матрикс остается явно недостаточной. лот в печени в соединения с небольшой молекулярной массой, растворимые в воде: 7 b 0- 2гидроксибутират 0 и 2ацетоацетат 0, которые из печени поступают опять же в кровь, а затем из крови идут в органы и ткани. Есте 9с 0тсвенно, для них диффузионного барьера не существует и они служат эффективным энергетическим топливом. Эти соединения получили название - 2ацетоновые тела 0. К ацетоно вым телам кроме уже 2 упомянутых кислот относится также 2аце 0 2тон 0. В то же время и в гепатоциты высшие жирные кислоты посту пают, минуя диффузионный барьер, поскольку гепатоциты в пече ночных синусах непосредственно контактируют с кровью. подвергаются 7 b 0-окислению с образованием ацетил-КоА. Именно этот ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел: ацето ацетата, 7 b 0-гидроксибутирата и ацетона, по ниже следующей схеме: HS-KoA СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ---------------------> СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA ---> --------------------------> СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7b 0- 4Гидрокси, 7b 4-метилглута- 0 ¦ CН 43 0-СО-СН 42- 0СООН СН 43 0-СО 4~ 0SKoA 2ацетоацетат 0 4+ 0 ацетил-КоА CН 43 0-СО-СН 43 0 + СО 42 0 CH 43 0-CH-CН 42 0-СООН 2ацетон 0 7b 0- 4Гидроксибутират- 0 ¦ 4дегидрогеназа 0 OH кровь и разносятся к клеткам различных органов. Этот процесс в той или иной мере идет постоянно и ацетоновые тела постоянно присутствуют в крови в концентрации до 30 мг/л. Ежесуточное их выделение с мочой не превышает 20 мг. клетками периферических тканей, в особенности это касается скелетных мышц и миокарда, которые значительную часть нужной им энергии получают за счет окисления ацетоновых тел. Лишь клетки центральной нервной системы в обычных условиях практи чески не утилизируют ацетоновые тела, однако при голодании да же головной мозг от 1/2 до 3/4 свой потребности в энергии мо жет удовлетворять за счет окисления ацетоновых тел. всего подвергается активации с помощью одного из двух возмож ных механизмов: Образовавшийся ацетоацетил-КоА расщепляется на две молекулы ацетил-КоА: СН 43 0-СО-СН 42 0-СО-S-КоА + HS-KoA ----------> 2 CH 43 0-CO-S-KoA , 4Тиолаза поступающие в дальнейшем в цикл Кребса, где ацетильные остатки окисляются до СО 42 0и Н 42 0О. путь с участием тиафоразы. В гепатоцитах нет этого фермента. Именно поэтому образовавшийся в гепатоцитах ацетоацетат в них не активируется и не окисляется, тем самым создаются условия для " экспорта" ацетоацетата из гепатоцитов в кровь. 7b 0-Гидроксибутират в клетках предварительно окисляется с участием НАД 5+ 0 в ацетоацетат. Эта реакция катализируется фер ментом 7b 0- 1гидроксибутиратдегидрогеназой 0. окисляться в клетках периферических органов. Возможны два ва рианта его окисления: во-первых, он может расщепляться до 9а 0це тильного и формильного остатков; во-вторых, через пропандиол он может превращаться в пируват. мы углерода из ацетона могут появляться в глюкозе. Это в свою очередь означает, что атомы углерода из ацетил-КоА могут ис пользоваться в организме 9 0крысы для синтеза глюкозы, хотя ско рость этого процесса у крыс невелика. Происходят ли подобные превращения в организме человека 1 - 0пока еще неизвестно. Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и в тканях, оказыва ют ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касает ся расщепления триглицеридов в липоцитах. Биологическая роль этого регуляторного механизма становится понятной, если при нять во внимание, что ацтоацетат и гидроксибутират представля ют собой достаточно сильные органические кислоты, в связи с чем их избыточное накопление в крови приводит к развитию аци доза. Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приво дит к уменьшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно, снижению их содержания в крови. резервных триглицеридов, или поступивший во внутреннюю среду организма из кишечника, в клетках может окисляться по схеме: АДФ НАДН+Н 5+ Глицерол ----------------> Глицерол-3-фосфат --------------> 4Глицеролкиназа 0 4Глицерол-3-фос НАД 5+ 0 ¦ ^ ^ 5 2 5 0НАД 5+ 0 ^ 3-фосфо- 4 2 0L--+------+------- 5 2- 0СО 42 5 4 5L----- -->глицериновый --- --- --- --- ----> 2 0 Пируват 4-- 0-------------> альдегид 5 2Этапы гликолиза Пируватдегид 2рогеназный ----> Ацетил-КоА 2 0 ------------------------> 4 0CO 42 0 + H 42 0O 2дыхательных ферментов Синтез АТФ за счет субстратного окислительного фосфорилиро вания - 2 АТФ + ГТФ Синтез АТФ за счет окислительного фосфорилирования в цепи дыхательных ферментов: 6 НАДН+Н 5+ 0 --> 18 АТФ + ФАДН 42 0--> 2 АТФ, т. е. максимум 20 АТФ Таким образом 4, 0при полном окислении глицерола в клетке бу дет синтезировано максимум 23 молекулы АТФ. За вычетом 1 из расходованной на активацию глицерола молекулы АТФ полный выход АТФ при окислении глицерола составит 22 АТФ. лишь от 3% до 5% от общей массы триглицеридов, поэтому сколь-либо существенного вклада в обеспечении энергией клеток различных органов и тканей окисление глицерола вносить не мо жет. ходимые для организма 4 0высшие жирные кислоты, за исключением эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кис лоты используются в клетках обычно для синтеза более сложных липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды. Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот яв ляется ацетил-КоА, который может образовываться в клетках из различных соединений. С этой целью используется в основном ацетил-КоА, образующийся при окислительном расщеплении моноса харидов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетил-КоА, образовавшийся при расщеплении углеродных скелетов аминокислот. Синтез высших жирных кислот, по-видимому, может протекать в клетках различных органов и тканей. однако основная масса соединений этого класса синтезируется все же в печени и в жи ровой ткани, а важнейшим субстратом, продукты метаболизма ко торого используются для синтеза липидов, является глюкоза. С наибольшей интенсивностью этот синтез идет в период абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюко зы в крови повышена. новном в матриксе митохондрий при окислительном декарбоксили ровании пировиноградной кислоты. Синтез же высших жирных кис лот идет в цитозоле. Учитывая, что внутренняя мембранна мито хондрий непроницаема для ацетил-КоА, прежде всего необходимо рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса митохондрий в цитозоль. 2. 5. 1. Транспорт ацетильных групп из митохондрий в цитозоль салоацетатом ( см. схему ) с образованием цитрата - обычная реакция цикла Кребса, катализируемая 1цитратсинтазой 0. Цитрат переносится из матрикса митохондрий в цитозоль с помощью спе циальной транспортной системы. В цитозоле цитрат при участии АТФ и HS-KoA расщепляется на _ . ацетил-КоА и оксалоацетат, реак ция катализируется 1АТФ-цитратлиазой 0. Образовавшийся оксалоаце тат при участии 1цитозольной малатдегидрогеназы 0 восстанавлива ется в малат, причем донором восстановительных эквивалентов выступает НАДН+Н 5+ 0. На следующем этапе малат при участии фер мента 1малатдегидрогеназы декарбоксилирующей 0 превращается в пи руват с выделением СО 42 0 , в ходе реакции идет восстановление НАДФ 5+ 0 в _ . НАДФН+Н 5+ 0. Образовавшийся пируват поступает в матрикс митохондрий, где подвергается карбоксилированию с регенерацией оксалоацетата ( см. схеиу на сл. странице ). ------------------------------------------------------------¬ ¦ Цитрат + HS-KoA + НАДН+Н 5+ 0 + НАДФ 5+ 0 + АТФ ------> ¦ ¦ ---> _ Ацетил-S-КоА . + _ НАДФН+Н . 5+ 0+ НАД 5+ 0+ пируват + СО 42 0+ АДФ + Ф¦ L----------------------------------------------------------- В результате процесса в цитозоле появляются, во-первых, ацетильный остаток, используемый в дальнейшем в качестве плас тическо 9г 0о материала для синтеза высших жирных кислот, и, во-вторых, образуется НАДФН+Н 5+ 0, который служит донором восста новительных эквивалентов при этом биосинтезе. 2--------------- 0+ 2------------------------------------ 4+ 2-------- Внутренняя ¦ митохондриальная 4 0 мембрана 4 ¦ 2--------------- 0+ 2------------------------------------ 4+ 2-------- ¦ 4 ¦ Пируват 4 0 HS-KoA --> 4 0¦ 4 АТФ-цитратлиаза ^ АТФ 4 0------------¬ ¦ _НАДФН+Н . 5+ 0 строящейся молекуле жирной кислоты двухуглеродных остатков, однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула ацетил-КоА. Источником остальных двухуглеродных фрагментов выс тупает малонил-Коа. Малонил-КоА, в свою очередь, синтезируется путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-КоА: СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA + CO 42 0+ АТФ ---------------> СООН-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА + Промежуточные продукты синтеза 4 0высщих жирных кислот в ци тозоле в свободном виде не появляются, а конечным продуктом синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем 2фермент 2ная система 0, 2обеспечивающая этот 0 2синтез 0 получила название 2пальмитоилсинтетазы 0. В 2клетках 0 2микроорганизмов 0 эта система состоит из 6 фер ментов и одного дополнительного белка, не обладающего фермен тативной активностью, но выполняющего роль акцептора ( или пе реносчика) строящейся молекулы жирной кислоты. Таким образом, в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет со бой типичный 2метаболон 0. 2Пальмитоилсинтетаза 0 2клеток 0 2животных 0 представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и субъединицы В. Обе полипептидные цепи имеют полидоменную структуру, причем на каждом из доменов имеется свой функцио нальный центр, способный катализировать ту или иную промежу точную реакцию биосинтеза высших жирных кислот; кроме того, один из доменов имеет центр связывания синтезируемой жирной кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет со бой типичный 2полифункциональный 0 2фермент 0. ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ¦ 1 ¦----¦ 2 ¦----¦ 3 ¦-----¦ 4 ¦----¦ 5 ¦----¦ 6 ¦----¦ 7 ¦ L---- L---- L---- L---- L---- L---- L--- ¦ ¦ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ----¬ ¦ 7 ¦----¦ 6 ¦----¦ 5 ¦-----¦ 4 ¦-----¦ 3 ¦----¦ 2 ¦----¦ 1 ¦ L---- L---- L---- L---- L---- L---- L--- ацильных остатков. В одном из них ( домен 6 ) имеется остаток фосфопантетеина, соединенный с радикалом серина полипептидной цепи: HS-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СНОН-С-СН 42 0-О-РО-О-СН 42 0 Серин диняется синтезируемая жирная кислота, является его SH-группа. В другом участке полипептидной цепи ( домен 1) также имеется SH-группа цистеина, принимающая непосредственное участие в процессе биосинтеза. Поскольку для проявления синтетазной ак тивности необходимо участие обеих сульфгидририльных групп, сближенных между собой, пальмитоилсинтетазный комплекс активен только в виде димера. дающего трансацилазной активностью , на пальмитоилсинтетазу последовательно переноросятся остатки ацетила и малонила, при чем малонид переносится на SH-группу фосфопантетеина, а остаток ацетила на Sh-группу цистеинового остатка: цилсинтетазной активностью (домен 1), остаток ацетила перено сится с сульфгидрильной группы цистеина на второй атом углеро да малонильного остатка, связанного с сульфгидрильной группой фосфопантетеина, с образованием 3-кетоацила; одновременно идет отщепление карбоксильной группы малонильного остатка в виде СО 42 0: дит восстановление карбонильной группы у третьего атома угле рода ацильного остатка до группировки "-СН 42 0-" 2 : НАДФН+Н 5+ 0 --¬ ¦ Домен 5, обладающий 3-кетоацилредуктазной ¦ ¦ активностью НАДФН+Н 5+ 0 --¬ ¦ Домен 3, обладающий еноилредуктазной ак ¦ ¦ тивностью рил-КоА, имеющего в своем составе 4 атома углерода и насыщен ный углеводородный радикал. На этом заканчивается первый цикл синтеза высшей жирной кислоты. зируемой жирной кислоты на второй атом углерода малонильного остатка с выделением СО 42 0: Далее реакции цикла повторяются 9 0 и образуется шестиугле родный насыщенный ацильный остаток, связанный с пальмитоилсин тетазой. синтетазе не образуется остаток пальмитиновой кислоты. После этого при участии домена 7, обладающего тиоэстеразной актив ностью, идет гидролиз тиоэфирной связи и свободная пальмитино вая кислота покидает пальмитоилсинтетазу. ------------------------------------------------------------¬ ¦ СН 43 0-СО-S-КоА + 7 СООН-СН 42 0-СО-S-КоА + 14 НАДФН+Н 5+ 4 0----> ¦ ¦ ---> СН 43 0-(СН 42 0) 414 0-СООН + 14 НАДФ 5+ 0 + 6Н 42 0О + 8НS-КоА + 7СО 42 0 ¦ L----------------------------------------------------------- Из приведенного суммарного уравнения следует, что в син тезе пальмитиновой кислоты используется только одна молекула ацетил-КоА и 7 4 0молекул малонил-КоА. Интересно, что при декар боксилировании малонил-КоА в 3-кетоацилсинтетазной реакции всегда выделяется в виде СО 42 0тот атом углерода малонила, кото рый был включен в него из СО 42 0 при карбоксилировании ацетил-КоА, что было однозначно доказано в экспериментах с исполь зованием 514 0СО 42 0. тельные эквиваленты в виде НАДФН+Н 5+ 0. Половину необходимого ко личества НАДФН+Н 5+ 0 клетка нарабатывает при транспорте ацетиль ных остатков из митохондрий в цитозоль, источником остальной части восстановительных эквивалентов является пентозный цикл окисления углеводов. может синтезироваться сразу две молекулы пальмитиновой кислоты. Работа этого полифункционального фермента обеспечивает высокую эффективность процесса и устраняет конкуренцию с другими мета болическими процессами в клетке за промежуточные продукты син теза. Активность пальмитоилсинтетазы угнета 9ю 0тся по аллостери ческому механизму избыточными концентрациями свободной пальми тиновой кислоты в клетке. другие высшие жирные кислоты. Насыщенные высшие жирные кислоты синтезируются путем последовательного удлиннения углеводород ного радикала на два углеродных атома в ферментных системах клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы. Источником двухугле родных фрагментов при синтезе других высших жирных кислот в цитозоле служит малонил-КоА, тогда как в митохондриальных сис темах удлиннения ацильного радикала используется ацетил-КоА. Мононенасыщенные или моноеновые высшие жирные кислоты синтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот с тем же числом атомов углерода. Двойная связь образуется в первую оче редь между 9 и 10 атомами "C" углеродной цепи при участии мик росомальной десатуразной системы. Принцип ее работы представ лен на схеме: СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-КоА ¦ ---- НАДН+Н 5+ 0 + О 42 СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СНОН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA ¦ ной кислоты в клетках животных могут вводиться только в учас ток углеродной цепи между карбоксильной группой и уже имеющей ся двойной связью. Поэтому животные не способны синтезировать такие полиеновые высшие жирные кислоты, как линолевая или ли ноленовая. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клет ках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях недостаточного поступления линоленовой кислоты с пищей арахи доновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой. 2Триглицериды 0 2синтезируются 0 в клетках различных органов и тканей 2в качестве резервных питательных веществ 0, однако их син тез с наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в клетках жировой ткани. Для синтеза необходимы высшие жирные кислоты и глицерол. Высшие жирные кислоты или поступают в клет ки из плазмы крови, или же синтезируются в них из ацетил-КоА. Глицерол может поступать в клетки из плазмы крови, однако ос новным источником глицерола для синтеза триглицеридов и фосфо липидов в клетках служит фосфодигидроксиацетон - промежуточный продукт расщепления глюкозы. дов в виде своих активированных производных - ацил-КоА. Необ ходимый для синтеза 3-фосфоглицерол образуется или путем вос становления фосфодигидроксиацетона ( реакция катализируется 1глицеральдегид 0-3- 1фосфатдегидрогеназой 0 за счет обратимости ее действия ), или за счет фосфорилирования свободного глицерола (реакция катализируется АТФ-зависимой 1глицеролкиназой 0). СН 42 0-OH 4 0^ 4 0СН 42 0-ОН ^ АТФ СН 42 0-ОН ¦ L-------- ¦ L------- ¦ С=О 2-------------- 0> СН-ОН < 2------------ 0 СН-ОН ¦ 5Глицеральде- 0 ¦ 5Глицерол- 0¦ СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0 5гид-3-фос 0- СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0 5киназа 0 СН 42 0-ОН вательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота. От нее гидролитическим путем отщепляется остаток фосфорной кислоты с образованием диглицерида, а затем с помощью еще од ной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина. Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном в пе риод абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внут реннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет моби лизация резервных триглицеридов. Они расщепляются в клетках под действием ферментов 1липаз 0. в расщеплении триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза, поэтому активностью именно этого фермента определяется ско рость гидролиза триглицеридов в целом. Триацилглицероллипаза является регуляторным ферментом, активность которого изменяет ся под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адрена лин, глюкагон и др. 2Все 0 необходимые организму 2глицерофосфолипиды 0 2могут синте 0 2зироваться 0 в его клетках, причем в клетках могут функциониро вать несколько альтернативных метаболических путей биосинтеза глицерофосфолипидов. ционировать тот же самый путь биосинтеза этаноламинфосфатидов или холинфосфатидов, что и при их ресинтезе в стенке кишечни ка. Поскольку мы его ранее уже рассматривали, представлена лишь краткая схема этого метаболического пути: 3-Фосфо- -----------> Фосфатидная ---------> Диглицерид ---¬ глицерол кислота -H 43 0PO 44 0 ¦ ¦ Амино- ----------> рованный ----------> ЦДФ-аминоспирт -+ спирт аминоспипрт ¦ ¦ с промежуточным образованием активированной формы фосфатидной кислоты. Сама фосфатидная кислота образуется уже известным нам путем, а далее она взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ) с образованием активного фосфатидата. Этот вариант синтеза ра ботает в клетках в тех случаях, когда в них нет свободных ами носпиртов. Серин же является заменимой аминокислотой и может синтезироваться из 3-фосфоглицерата - промежуточного продукта расщепления глюкозы. Разумеется, синтез серина будет возмож ным лишь при одновременном наличии в клетке источника аминного азота. СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0 СН 42 0 - О - 2 Ц Д Ф Фосфатидная кислота Активированная преобразован в клетке в фосфатидилэтаноламин и, далее, в фосфа тидилхолин: СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R ¦ -СО 42 0 ¦ + 4 03(-СН 43 0) ¦ СН 42 0-О-РО 42 0Н 4 0 СН 42 0-О-РО 42 0Н 4 0 СН 42 0-О-РО 42 0Н ¦ ¦ ¦ СН 42 0-СНNН 42 0-COOH CH 42 0-CH 42 0NH 42 0 CH 42 0-CH 42 0-N 5+ 0-CH 43 Фосфатидилсерин Фосфатидил- Фосфатидил- \ таболизме клеток еще и потому, что с его помощью в клетках синтезируются инозитолфосфатиды, которые, как мы узнаем нес колько позднее, играют существенную роль в механизме действия ряда гормонов. СН 42 0-О-РО 42 0Н Серин СН 42 0-О-РО 42 0Н ¦ --------------------> ¦ CH 42 0-CH 42 0NH 42 0 CH 42 0-CH-COOH Фосфатидилэтаноламин Фосфатидилсерин тии ферментов фосфолипаз. 1Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацильным остатком и вторым атомом углерода глицерола. Образовавшийся лизофосфолипид может либо подвергаться реацилированию с образованием новой молекулы гли церофосфолипида, либо при участии фермента 1лизофосфолипазы 0 те ряет второй ацильный остаток, превращаясь таким образом в гли церолфосфорильное производное. Последнее в свою очередь может расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и аминоспирта. Схема процесса: 4Транс- 0 ¦¦ ¦ 2¦ 0 4Фосфолипаза 0 ¦А 42 4ацилаза 0 ¦¦ R-COOH пидов, в ходе которого вначале под действием 1фосфолипазы 0 А 41 0 от фосфолипида отщепляется ацильный остаток от "C 41 0" глицерола, затем под действием 1фосфолипазы 0 А 42 0 отщепляется второй ацильный остаток и на заключительном этапе идет отщепление аминоспирта с образованием свободного глицерол-3-фосфата. 2Сфинголипиды 0, подобно глицерофосфолипидам, не являются незаменимыми компонентами пищи и 2могут синтезироваться 0 2из 0 2дру 0 2гих соединений 0. Для их синтеза нужен в первую очередь сфинго зин, который образуется в ходе нескольких последовательных ре акций из пальмитоил-КоА и серина; необходимы активированные жирные кислоты в виде ацил-КоА-производных; необходимы также или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфинго миелинов, или активированные мономеры углеводной природы в ви де их УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиози дов. Цереброзид < 2-----------------------+----- 0 Церамид < 2- (УДФ) 4n 0 2¦ При синтезе ганглиозидов активированной формой сиаловой кис лоты является ее ЦДФ-производное. |
|
© 2007 |
|