Обмен нуклеотидов - (лекции)

Обмен нуклеотидов - (лекции)

около 1г, причем вся потребность в этом соединении может быть удовлетворена за счет его эндогенного синтеза. В то же время экзогенный, т. е. пищевой, холестерол также эффективно усваива ется организмом. У здорового человека поступление холестерола с пищей и его эндогенный синтез хорошо сбалансированы. Так, поступление 2-3 г холестерола с пищей почти полностью тормозит эндогенный синтез; вместе с тем его полное отсутствие в пище приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться около 1 г холестерола. Основным органом, в котором идет синтез холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до 80% эндогенного холестерола, от 10% до 15% холестерола синте зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен, хотя ферментные системы, обеспечивающие синтез этого соедине ния, присутствуют в клетках большинства органов и тканей. В условиях обычного пищевого рациона во внутреннюю среду орга низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, а 500 700 мг холестерола организм получает за счет его эндогенного синтеза.

    Общее содержание холестерола в организме составляет около

140 г. Основная масса этого соединения включена в состав кле точных мембран. Однако около 10 г холестерола постоянно нахо дится в плазме крови, входя в состав ее липопротеидов. Кон центрация холестерола в плазме крови составляет 3, 5-6, 8 мМ/л. причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле ны в ней в виде стероидо ¦в  0- сложных эфиров холестерола и выс ших жирных кислот, преимущественно линолевой и олеиновой. Из быток холестерола в клетках также запасается в виде эфиров олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный холестерол.

    Холестерол используется в организме для синтеза желчных

кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовой радиации образуется витамин Д. Избыток холестерола выводится из орга ¦низ 0 ма ¦ с  0 желчью; по-видимому, часть избыточного холестерола может

    - 10

поступать в просвет кишечника непосредственно из его стенки. Таким образом, холестериновый гомеостаз в организме есть ре зультат динамического равновесия, во-первых, процессов его поступления в организм и эндогенного синтеза и, во-вторых, процессов использования холестерола для нужд клеток и его вы ведения из организма.

    Холестерол синтезируется в клетках из двухуглеродных

группировок ацетил-КоА.  2Процесс 0  2синтеза холестерола 0 включает в себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций и мо жет быть разбит на  25 0  2этапов 0:

    а) образование из ацетил-КоА мевалоновой кислоты;
    б) образование из мевалоновой кислотой активированных пя

тиуглеродных группировок - изопентенилпирофосфата и диметилал лилпирофосфата ( активных изопреноидных группировок );

    в) конденсация изопреноидных группировок с образованием
    сквалена;
    г) циклизация сквалена в ланостерин;
    д) преобразование ланостерина в холестерол.

Последовательность реакций  2первого 0  2этапа 0 представлена на схеме:

    HS-KoA
    СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ^
    L--------

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA  2------------- 0> CH 43 0-CO-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA  2---- 0>

     5Ацетил-КоА- 0 Ацетоацетил-КоА
     5ацетилтрансфераза
    HS-KoA
    СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ^ CH 43
    L--------- ¦

 2-------------------------- 0> COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA  2---- 0>  5ГМГ-КоА-синтетаза ¦

    OH
     7b 0-Гидрокси,  7b 0-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)
    ( Продолжение схемы на сл. стр. )
    - 11
    Продолжение схемы синтеза холестерола
    2 НАДФ HS-KoA
    2 НАДФН+Н ^ ^ CH 43
    L---------- ----- ¦

 2---- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2- 5  2-----> 0 COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 0ОН

     5ГМГ-КоА-редуктаза 0 ¦
    OH
    Мевалоновая кислота

На  2втором 0  2этапе 0 мевалоновая кислота в результате ряда последовательных превращений, включающих в себя три реакции фосфорилирования и декарбоксилирование, преобразуется в изо пентенилпирофосфат (ИППФ), а последний может изомеризоваться в диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ):

    3 АДФ
    CH 43 0 3 АТФ ^ CH 43
    ¦ L- - -- ¦

COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 0ОН - - - - -> CH 42 0=C-CH 42 0-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0
    ¦ - CО 42 0 Изопентенилпирофосфат ¦
    OH ¦
    Мевалоновая кислота CH 43 0 ¦ ¦ ¦
    CH 43 0-C=CH-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0     Диметилаллилпирофосфат

На  2третьем 0  2этапе 0 из активных изопреноидных единиц ИППФ и ДМАПФ путем последовательной конденсации образуется сквален, имеющий в своей структуре 30 атомов "C":

    ИППФ -----¬
    5"C" ¦ Геранил
    +---> пирофосфат ----¬
    ¦ 10"C" ¦ Фарнезил
    ДМАПФ------ +---> пирофосфат -¬
    5"C" ИППФ ¦ 15"C" ¦
    5"C"------- +-> Cквален
    Фарнезил- ¦ 30"C"
    пирофосфат -
    15"C"
    - 12

На  2четвертом 0  2этапе 0 идет циклизация сквалена в соединение стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато мов углерода и на заключительном  2пятом этапе 0 ланостерин, теряя три атома углерода, превращается в холестерол - циклический ненасыщенный спирт с 27 атомами "C" и стерановым ядром:

    СН 43 0 СН 43
    ¦ ¦
    Н 43 0С _ СН 4  0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН
    /\¦/\ ¦
    Н 43 0С  4¦ 0  4¦__ 0¦ СН 43
    /\ 4¦ 0/ \/
    ¦ ¦ ¦ Холестерол
    / \/ \/
    НО
    Следует отметить, что некоторые промежуточные продукты

этого метаболического пути используются для синтеза других со единений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клетках для синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхатель ной цепи митохондрий, или долихола, принимающего участие в синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.

 2Ключевая 0  2роль в регуляции синтеза холестерола 0 в клетках  2принадлежит 0 ферменту  2ГМГ-КоА-редуктазе 0. При повышении содержа ния холестерола в клетке, вне зависимости от того, синтезиро ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит снижение ГМГ-КоА-редуктазной активности в клетке. Установлено, что в данном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола на активность фермента, в основе ингибирующего эффекта лежат другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов этих механизмов.

    Во-первых, известно, что ГМГ-КоА-редуктаза встроена в

мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо лестерола в этих мембранах может привести к конформационным изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа ции фермента, понижающему его активность.

    Во-вторых, установлено, что накопление холестерола в
    клетке приводит к увеличению содержания в ней гидроксипроиз
    - 13

водных холестерола, последние в комплексе с белком-переносчи ком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, отвест венного за синтез ГМГ-КоА-редуктазы. Угнетение транскрипции гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо жению синтеза холестерола.

    В третьих, предполагают, что активность ГМГ-КоА-редуктазы

может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирова ния фермента при участии цАМФ-зависимой пртеинкиназы и фосфо протеинфосфатазы, однако в последнем случае речь идет не о внутриклеточной регуляции синтеза холестерола, а об изменение активности фермента в ответ на внешний регуляторный сигнал, например в ответ на появление в окружающей среде того или ино го гормона.

    Еще одним участком регуляции является превращение сквале

на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость этого превращения, но механизм регуляторного эффекта пока еще не выяснен.

    3. 5. Липидтранспортная система плазмы крови
    3. 5. 1. Общая характеристика липидтранспортной системы
    Липиды практически нерастворимы в воде, в связи с чем

возникают проблема с их транспортом в организме. Мы уже час тично касались этой проблемы, когда обсуждали транспорт липи дов, поступающих из кишечника во внутреннюю среду организма, или жирных кислот из липоцитов в клетки других органов и тка ней. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально.

    Прежде всего следует знать основные показатели содержания

липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого челове ка в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной табли це значения представляют собой усредненные данные; в разли чных руководствах по биохимии крови значения этих показателей несколько варьируют, но обычно не выходят из указанных границ.

    - 14
    Содержание липидов в плазме крови
    -----------------------------------T------------------¬
    ¦ Показатель ¦ Концентрация ¦
    +----------------------------------+------------------+
    ¦ Общие липиды ¦ 3, 0 - 8, 5 г/л ¦
    ¦ Свободные высшие жирные кислоты ¦ 0, 68-0, 88 мМ/л ¦
    ¦ Общий холестерол ¦ 3, 5 - 6, 8 мМ/л ¦
    ¦ Триглицериды ¦ 0, 6 - 2, 3 мМ/л ¦
    ¦ Общие фосфолипиды ¦ 2, 0 - 4, 7 мМ/л ¦
    L----------------------------------+------------------

 2Все липиды,  0  2присутствующие в крови 0,  2входят в состав сме 0  2шанных надмолекулярных 0  2белково 0- 2липидных 0  2комплексов 0. Высшие жирные кислоты связаны с альбуминами плазмы крови, прочие ли пиды входят в состав липопротеидов плазмы крови. Любой липо протеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболоч ки, образованной молекулами апо-белков, фосфолипидов, сфинго липидов и свободного холестерола, и гидрофобного ядра, в сос тав которого входят триацилглицерины и эфиры холестерола, а также молекулы некоторых других липидов типа витамина Д или витамина Е 2.

. Общее содержание липидов в ряду ХМ --> ЛПОНП --> ЛПНП --> --> ЛПВП постепенно снижается, тогда как содержание белков в том же ряду постепенно нарастает. Постепенно в том же ряду возрастает содержание фосфолипидов, а содержание триглицеридов - понижается. Наконец, содержание холестерола в ряду ХМ ---> ЛПОНП ---> ЛПНП увеличивается, но затем при переходе к ЛПВП оно снижается.

    В зависимости от состава липопротеидных частиц они

различаются по ряду свойств: плавучей плотности, электрофоре тической подвижности и др. , что используется при разделении липопротеидов плазмы крови на ряд классов.

    - 15

Характеристика липопротеидов различных классов, их содер 2 жание в плазме крови представлены в нижеследующей таблице:

-------------T-----------------------------------------------¬ ¦ ¦ Название класса липопротеидов ¦ ¦ +----------T-----------T-----------T------------+ ¦ Показатели ¦Хиломик- ¦Липопроте- ¦Липопроте- ¦Липопроте- ¦ ¦ ¦ роны ¦иды очень ¦иды низкой ¦иды высокой ¦ ¦ ¦ ¦низкой пло-¦плотности ¦ плотности ¦ ¦ ¦ ¦ тности ¦ ¦ ¦ +------------+----------+-----------+-----------+------------+ ¦Условное ¦ ХМ ¦ ЛПОНП ¦ ЛПНП ¦ ЛПВП ¦ ¦обозначение ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Содержание ¦ < 1, 0 г/л¦1, 3-2, 0 г/л¦3, 0-4, 5 г/л¦2, 9-4, 0 г/л ¦ ¦Плавучая ¦< 0, 95г/мл¦ 0, 96 - ¦ 1, 006 - ¦ 1. 063 - ¦ ¦плотность ¦ ¦-1, 006 г/мл¦-1, 063 г/мл¦- 1, 21 г/мл ¦ ¦Диаметр ¦1000-100нм¦ 100-30 нм ¦ 25 - 15 нм¦ 7 - 14 нм ¦ ¦ Состав, %: ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Белки ¦ 2 (1-2) ¦ 8 (6-10)¦25 (18-25) ¦ 50 (35-59) ¦ ¦Триглицериды¦ 83(85-89)¦ 55 (45-65)¦ 8 ( 4-11) ¦ 5 ( 2-7 ) ¦ ¦Холестерол ¦ 7 (3-7) ¦ 19 (16-30)¦50 (31-58) ¦ 20 (18-25) ¦ ¦Фосфолипиды ¦ 8 (3-6) ¦ 18 (15-21)¦22 (18-24) ¦ 25 (26-33) ¦ L------------+----------+-----------+-----------+------------ (Цифры, приведенные в скобках, взяты из монографии:

    Холодова Ю. Д. ,Чаяло П. П. Липопротеины крови. Киев, 1990)
    В крови кроме описанных липопротеидных комплексов могут

присутствовать и другие липопротеидные частицы. Так у здоровых людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракцию липопро теидов промежуточной плотности ( ЛППП ). Они являются переход ными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как по составу, так и по некоторым свойствам, например, по величине плавучей плотности. Фракция липопротеинов высокой плотности состоит из двух под фракций: ЛПВП 42 0 и ЛПВП 43 0. Эти подфракции различаются между собой по содержанию в них холестерола: в ЛПВП 42 0 его содержится в сред нем около 23%, тогда как в ЛПВП 43 0 - только 17%. При патологичес

    - 16

ких состояниях в крови могут появляться и другие типы липопро теидных частиц, например  7b 0-ЛПОНП, ЛПа и др.

    Белки, содержащиеся в липопротеидах, получили название

апо-белков или апо-протеинов. Известно несколько семейств или классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пре делах каждого семейства имеется несколько индивидуальных бел ков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам семейства апо-А относятся белки апо-А-I, апо-А-II и т. д. Апо-белки различных семейств входят в состав липопротеидов различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде ми норных компонентов. Главными апо-белками являются:

    - для ХМ - белки апо-В 448 0,
    - для ЛПОНП - белки апо-В 4100 0 и апо-С,
    - для ЛПНП - белки апо-В 4100 0,
    - для ЛПВП - белки апо-А.
    В то же время в любой из липопротеидных частиц присутс

твуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов. Так белки семейства апо-Е присутствуют в ЛПОНП, в ЛПНП и в ЛПВП. Липопротеидные частицы в процессе их циркуляции в кровяном русле могут обмениваться своими апопротеинами.

    Апо-белки, входящие в состав липопротеидов, во-первых,

участвуют в структурной организации липопротеидных частиц; во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов ( по-види мому, белками-модуляторами), участвующих в обмене липидов липо протеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-II активатор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -ак тиваторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы; в третьих, белки апо-В и апо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных час тиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в четвертых, эти белки могут участвовать в переносе молекул ли пидов между отдельными липопротеидными частицами или между ли попротеидами и мембранами клеток, в частности, имеются сведе ния об участии белка апо-Д в подобного рода транспорте холес терола.

    3. 5. 2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП

 2Основная 0  2масса 0 липопротеидов очень низкой плотности или  2ЛПОНП 0 образуется в печени и участвует в транспорте синтезиро

    - 17

ванных в гепатоцитах липидов к клеткам различных органов или тканей, т. е.  2участвует 0  2в транспорте 0  2эндогенных липидов 0. Неболь шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали, образуется в кишечнике, принимая участие в транспорте экзогенных липидов.

    Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо

протеина В 4100 0 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазма тическом ретикуме идет синтез липидных компонентов ЛПОНП: триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Комплексы, состоя щие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие собой так называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, а затем пу тем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло. В русле крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е, источником которых, вероятно являются липопротеиды других классов, уже циркулирующие в крови. В результате обогащения апо-белками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.

    Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка

пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют ся током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия  1липопротеидлипазы 0 происходит гидролиз триглицеридов ЛПОНП с образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро лиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздейс твия на них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери дов  2ЛПОНП 0  2превращаются 0  2в 0 липопротеиды промежуточной плотности ( 2ЛППП 0).

    Примерно 50% образовавшихся ЛППП захватываются печенью с

помощью имеющихся в гепатоцитах В, Е-рецепторов. Эти рецепторы способны избирательно связать липопротеидные частицы, в соста ве которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в частности, относятся и ЛППП. После рецепторного захвата ЛППП-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и рас щепляются. Вторая часть  2ЛППП 0  2превращается 0  2в 0 русле крови в  2ЛПНП 0, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь меченых по апо-В ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива лась вначале в ЛППП, а затем в ЛПНП. Механизм преобразования ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен. Наиболее вероятным явля

    - 18

ется предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус ле крови воздействию еще одного фермента -  1печеночной 0  1тригли 0  1церидлипазы 0 ( гепарин-освобождаемая липаза печени ), под дейс твием которой продолжается гидролиз триглицеридов с снижением их содержания в липопротеидной частице в конечном итоге в среднем до 8%. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП. В ходе преобразования ЛППП в ЛПНП происходят также изменения в апо протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол ностью теряют апо-С и апо-Е, которые, по-видимому, переносятся на липопротеидные частицы других классов.

    При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к

которым была "пришита" меченая "  514 0С " сахароза. Эти исследо вания показали, что  2клетки 0 практически  2всех органов 0  2способны  2поглощать ЛПНП 0, причем с наибольшей активностью этот процесс идет в печени - примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение суток покидают русло крови.

    При утилизации ЛПНП в клетках периферических органов и

тканей на первом этапе ЛПНП проникают из кровяного русла в межклеточное пространство или путем активного переноса через клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем ЛПНП взаимодействуют с  2рецепторами 0  2ЛПНП 0 ( В-рецепторы ) на по верхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглоща ется клетками и поступает в лизосомы, где и происходит его полное разрушение, а продукты расщепления ЛПНП используются клетками.

    ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос

новном холестеролом ( 50% массы ЛПНП ) и в какой-то мере фос фолипидами ( 22% массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь зуются клетками для построения или обновления своих мембран. Холестерол, поступающий в составе ЛПНП, также используется в клетках для построения мембран. Избыточный холестерол подвер гается этерификации при участии фермента  1ацил 0- 1КоА 0- 1холесте 0  1рол ацилтрансферазы 0 ( 1АХАХ 0) и резервируется в клетке в виде ва куолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро ла. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а продукты их расщепления: аминокислоты, глицерол и высшие жир ные кислоты утилизируются клетками.

    - 19
    Избыток холестерола в мембранах клеток нарушает их микро

вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на клетки токсический эффект.  2Клетки 0 периферических тканей  2распо 0  2лагают 0 несколькими  2механизмами,  0  2предотвращающими 0  2избыточное  2накопление холестерола 0 в их мембранах. Во-первых, при избы точном поступлении холестерола в клетку за счет рецептор-опос редованного захвата ЛПНП, количество В-рецепторов на поверх ности клетки уменьшается. Во-вторых, излишнее накопление хо лестерола в мембранах тормозит работу собственного механизма синтеза холестерола в клетке путем угнетения активности ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи рует работу АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного хо лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клетке в составе специальных вакуолей.

    В печени ситуация несколько иная, так как холестерол,

поступающий в гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использо ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, или может превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить, что в последнее время появилось представление о двух раздель ных пулах холестерола в гепатоцитах. Один пул формируется за счет его синтеза и используется для образования липопротеидов различных классов. Другой пул формируется в основном за счет холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП, ЛПНП и ЛПВП; этот холестерол или используется для синтеза желчных кислот, или секретируется в желчь. Насколько это представление справедливо - покажет время.

    В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП -> ЛППП ->

ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени, в клетки периферических органов и тканей, что и иллюстрирует следующая далее схема:

    - 20
    Схема функционирования системы ЛПОНП -->ЛППП --> ЛПНП
     2Р У С Л О К Р О В И
    -- Апо-С - из дру-¬

--------------------------¬ ¦ ¦ гих ЛП ¦  2П Е Ч Е Н Ь 0 ¦ +- Апо-Е L

     3¦ ¦
    Апо-В --¬ Насцентные ¦ Насцентные

Липиды +-> ЛПОНП  2------ 0> ЛПОНП  2---------- 0> ЛПОНП (ХС, ТГ, -- ¦  2¦

    ФЛ) ¦  3Липопротеидлипаза
    ---  2¦ 0 Жирные

В, Е-ре-¦ < 2----------¬  3  0  3  2¦ 0-> кислоты-¬ цептор L-¬  2¦ 0  2¦ 0 и гли - ¦

    ¦  2¦ 0  2¦ 0 церол ¦

Рецептор ЛПНП ¦  2¦ 0  2¦ 0 ¦ ------¬ ¦  2L--- 0 ЛППП 2

 2¦ ¦ 0 ¦  2¦ 0  3Печеночная тригли- 0  2  0 ¦  2¦ 0  3церидлипаза 0  2  0 ¦  2¦ 0  2¦ 0  2  0 Жирные ¦  2¦ 0  2¦ 0-----> кислоты-+  2¦ 0  2¦ 0 и гли - ¦  2L--------------T------------- 0 ЛПНП  2
     2¦ 0 ¦
     2¦  0¦

--------------¬  2¦ 0 ---------------------¬ ¦ ¦ ----- 2 ¦  0¦ ¦ ¦ ¦ ¦ < 2----- 0 ¦ ¦ ¦ ¦ L---------- ¦
    ¦ Рецептор ЛПНП ¦
    ¦  2КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ 0 ¦
    L----------------------------------------
    - 21
    3. 5. 3. Метаболизм ЛПВП
    Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку

лирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за счет их образования из ремнантных хиломикронов.

    При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апо

белков, главным из которых является апо-А, формируются нас центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными, хотя и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е, апо-С и фермент лецитин: холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).

    ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном

монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образова нием эфира холестерола. Эфиры холестерола являются полностью гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий в кровоток.

    Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось

и является предметомб дискуссии. Наиболее популярной точкой зрения является следующая: ЛПВП являются липопротеидными час тицами, осуществляющими захват избыточного холестерола из мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холес терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выве дению излишнего холестерола из организма.

    Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к

холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализирует

    - 22

реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав амфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд ро, освобождая таким образом место в оболочке для связывания новой молекулы холестерола, источником которой и служат мемб раны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу ществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холес терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо гащение ЛПВП холестеролом. Подтверждением реальности этого процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП 42 0 и ЛПВП 43 0 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП 43 холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП 42 0- около 23%. В таком случае ЛПВП 43  0поступают в кровь из печени или из кишечника, зах ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП 42 0 , а ЛПВП 42 0 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог лощения ЛПВП печенью лежит рецепторопосредованный их захват гепатоцитами с помощью имеющихся на мембранах клеток В, Е-ре цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е. Возможен другой вариант поступления холестерола с ЛПВП в

гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный фермент гепарин-освобождаемая липаза ( ГОЛП ). Этот фермент катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на ружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством хо лестерола и фосфолипидов, который восстанавливается за счет перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в ге патоцит.

    Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ

ность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами с липо протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную роль в этом обмене играет белок апо-Д, выступающий в качестве переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны ми частицами.

    .
    - 23
    Общая схема функционирования ЛПВП:

 3------------------- 0¬ 3  0  2РУСЛО КРОВИ 0 -----------------¬  2ПЕЧЕНЬ 0 ¦ апо-С ¦ 2КЛЕТКИ _ 0  .  2ПЕРИФЕРИ _ 0- . ¦

    ¦ ¦ ¦  2ЧЕСКИХ _ 0  .  2ТКАНЕЙ 0 ¦

Апо-белки (апо-А, -¬ ¦ ¦ L--ХС мембран --- апо-Е, апо-С) + 2----- 0> ЛПВП 43 0  2-------------------¬ ¦ Липиды (ХС, -- ¦  2^ 0  3  0  2¦ ¦ ФЛ и Тг ) ¦  2¦ 0  2¦ ¦

    ¦  2¦ 0 ------ 2  0-- 3- 0--¬ 2 ¦ ¦
    ¦  2¦ 0 ¦ 3 ЛХАТ ¦ 2    ¦ 2  0----- 4- 0¬ 2  0¦ 2 Л П В П 4 2 0¦
    ХС     ФЛ     ¦ L------  2¦
    ¦  2^ 0  2¦
    В, Е-ре----  2¦ 0  2¦
    цептор ¦ 2    L-¬ v
    ¦ Клетки кишечника
    ------------------
    В целом липопротеиды крови образуют единую липидтранс

портную систему крови, ответственную за перенос липидов раз личных классов как эндогенного, так и экзогенного происхожде ния. Липопротеиды отдельных классов могут обмениваться между собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на рушения обмена одного из классов липопротеидов обычно сопро вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.  2О Б М Е Н Л И П И Д О В

    д. м. н. Е. И. Кононов
    Лекция 4
    4. 1. Интеграция метаболических путей обмена липидов

Ранее нами были рассмотрены отдельные метаболические пути, обеспечивающие синтез и расщепление молекул липидов различных классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют друг с другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метабо лического пути на другой в соответствии с потребностями клеток. Кроме того, в любой живой системе обмен липидов связан с обменом соединений других классов, например, обменом углеводов или амино кислот. Эти взаимосвязи можно проследить, воспользовавшись общей схемой обмена липидов:

    -------- Пищевые липиды -------¬
    ¦ ¦ ¦
    ¦ ¦ ¦
    ------¦---> Высшие жирные кислоты     Структурные ¦ ¦ ¦ Резервные липиды ¦ ¦ ¦ липиды

 2^ ^  0¦ 2  0¦ 2 ^ ^ ¦ L-----+--------- Ацил-КоА -----------+--------- ¦

Глицерол ¦ ¦  2^ 0 ¦ ¦ Аминоспирты Глицерол  2^ 0 ¦ ¦  2^ +-----------------> Ацетил-КоА
    ¦ ¦¦  4¦ 0¦ ¦

Глюкоза ¦¦  4¦ 0¦ Ацетоновые Глюкоза Аминокислоты СО 42 0 + Н 42 0О тела Аминокислоты ¦ ¦

    Стероиды Полипреноиды

Из схемы следует, что пищевые липиды являются источниками высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для него структурных или резервных липидов. Свободные высшие жирные кислоты, наряду с глицеролом и аминоспиртами образуются в орга низме также при расщеплении резервных или структурных липидов.

    - 2

Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез из ацетила-КоА, который в свою очередь может быть промежуточным продуктом обмена углеводов или аминокислот. Заметим, что жирные кислоты в клетках используются в различных метаболических путях клетки только в их активированной форме - в виде ацил-КоА.

Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является аце тил-КоА, поскольку, во-первых, именно через это соединение осу ществляется окислительное расщепление высших жирных кислот; во-вторых, через ацетил-КоА атомы углерода жирных кислот могут быть использованы для пластических целей - для синтеза холестеро ла или полипреноидов; в третьих, через ацетил-КоА в гепатоцитах углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновые тела гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клет ки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-КоА осу ществляются метаболические превращения углеродных скелетов амино кислот и моносахаридов в жирные кислоты, используемые в дальней шем для синтеза более сложных липидных молекул.

Соединения других классов - аминокислоты и моносахариды - в ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты, которые могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших жирных кислот, так и для образования других мономерных единиц, необходимых для синтеза сложных липидов: глицерола, этаноламина, холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается тесно связанным с обменом соединений других классов, а метаболи ческие пути обмена липидов различных классов являются частью об щей метаболической сети, функционирующей в организме.

    4. 2. Регуляция обмена липидов на уровне организма

Липиды выполняют множество функций в организме, одной из важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов и тканей энергией, т. к. от 30% до 40% всей необходимой ему энер гии человек получает за счет окислительного расщепления соедине ний липидной природы. Интенсивность и направленность различных превращений липидов должны соответствовать потребности организма в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными становятся как вопросы регуляции обмена липидов на уровне орга низма, так и проблема координации функционирования метаболических

    - 3

путей обмена липидов и метаболических путей обмена соединений других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимой им энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и ко ординирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к изме няющимся условиям его существования.

Так,  2в постабсорбционном периоде 0, когда поступление глюкозы и экзогенных липидов из кишечника во внутреннюю среду организма прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет расщепления резервных триглицеридов, основная масса которых сос редоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые посту пают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных ор ганов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам энергии.

Этот процесс  2мобилизация резервных триглицеридов 0 или ли полиз  2стимулируется 0 рядом гормонов, к числу которых относятся  2ад 0  2реналин, норадреналин 0,  2глюкагон 0,  7 b 0- 2липотропный 0  2гормон гипофиза 0,

 2соматотропин 0,  2АКТГ 0,  2МСГ 0,  2кортизол 0,  2тироксин 0,  2тестостерон 0. Многие

из этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной ли пазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протека ния большинства липолитических процессов необходимо присутствие кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы. Сами по себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а дейс твуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.

Важнейшая роль в мобилизации резервных липидов в организме человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ), ко торый выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатичес кой нервной системы. Вторым источником адреналина является мозго вое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жиро вую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещест ва надпочечников играет важную роль в мобилизации триглицеридов жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса. Механизм активации липолиза при воздействии на липоциты адреналина предс тавлен на схеме:

    - 4
     2РУСЛО КРОВИ ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА
    ¦ ¦
     3¦ 0 ¦
    ¦  3Аденилатциклаза
    Адреналин L-¬ LT¬
    --¬ --¬¦---> ¦¦---- 2 АТФ
    ¦А¦ ---------> ¦А¦¦---> ¦¦¦
    L-- L--¦---> ¦¦+->Ф-Ф
    --- -+-L-------> цАМФ ------> Активация
    Гормон-рецеп-¦ протеин- -¬
    торный комплекс¦ киназы ¦
    ¦ ¦ ¦
    ¦ ¦ Фосфорилирование ¦
    ¦ М ¦ и активация три-     ¦ Е ¦ ацилглицероллипазы
    ¦ М ¦ ¦
    ¦ Б ¦ ¦
    Нарастание ¦ Р ¦ ¦
    выхода про-     дуктов липо- ¦ Н ¦
    лиза в кровь ¦ А ¦

Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной по верхности мембраны липоцита с образованием гормон-рецепторного комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с помощью специального механизма происходит активация расположенной на внутренней поверхности наружной клеточной мембраны липоцита аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ (цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ активирует фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилгли цероллипазы путем ее фосфорилирования, т. е. путем ковалентной мо дификации фермента. Поскольку скорость липолиза лимитируется активностью триацилглицероллипазы, активация фермента приводит к ускорению гидролиза резервных триглицеридов и увеличению выхода высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови. Гормоны глюкагон,  7 b 0-липотропин, меланоцитстимулирующий гор мон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме

    - 5

ханизмом активации липолиза под действием адреналина. Интересно, что существуют видовые различия в эффективности функционирования этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным стимулятором липолиза, тогда как липолитический эффект глюкагона у человека крайне незначителен.

Соматотропный гормон не оказывает прямого влияния на ско рость расщепления триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин увеличивает скорость синтеза аденилатциклазы за счет ускорения процесса транскрипции соответствующего гена. Увеличение содержа ния аденилатциклазы в липоцитах увеличивает эффект воздействия на жировую ткань таких гормонов как адреналин,  7b 0-липотропин и др. Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и кортизол, поскольку этот гормон увеличивает содержание в липоци тах другого фермента - гормон-чувствительной липазы. Кортизол выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственно го за синтез этого фермента. Повышение же содержания триацилгли цероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выра женному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адрена лина.

Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен. Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса на адени латциклазу, в результате чего при воздействии на липоциты гормо нов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в этих клетках.

Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, явля ется инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-ви димому, за счет активации фосфодиэстеразы, переводящей цАМФ в обычную АМФ. Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфата зы, в результате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувс твительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением ли полиза. Простагландины также снижают содержание цАМФ в липоцитах с последующим торможением липолиза в клетках.

 2В период абсорбции  0в 2  0клетках различных органов и тканей ак тивно  2идет липогенез 0. Во внутреннюю среду организма из кишечника поступают глюкоза и другие моносахариды, а также триацилглицерины в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахариды, поступающие в липоциты или

    - 6

в гепатоциты, используются в ходе липогенеза, являясь как источ никами ацетил-КоА для синтеза высших жирных кислот, так и источ никами фосфотриоз, необходимых для образования 3-фосфоглицерола. Триглицериды ХМ или ЛПОНП после их гидролиза липопротеидлипазой также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, пос тупающих в клетки и в дальнейшем используемыми в качестве субс тратов для липогенеза.

 2Гормоном 0,  2стимулирующим липогенез,  0  2является инсулин 0. Инсулин ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорили рование, запуская тем самым процесс утилизации глюкозы в клетках. Причем стимулируется как процесс аэробного окисления глюкозы до СО 42 0 и Н 42 0О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обес печивающего клетки восстановительными эквивалентами в виде НАДФН+Н 5+ 0.

Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса, что приводит к увеличению образования ацетил-КоА - исходного субстрата для синтеза высших жирных кислот. Инсулин повышает ак тивность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, катализирующего прев ращение ацетил-КоА в малонил-КоА, также необходимого для синтеза высших жирных кислот. Ускорение окислительного распада глюкозы в клетке приводит также к увеличению в ней концентрации фосфотриоз - 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодигидроксиацетона, ис пользуемых для образования 3-фосфоглицерола. Таким образом, воз действие инсулина на клетки приводит к наработке в них исходных соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активи рует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент, катали зирующий перенос ацильного остатка с КоА на 3-фосфоглицерол первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов. Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, аце тил-КоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществля ется путем координированного процесса ковалентной модификации этих ферментов ( фосфорилирование - дефосфорилирование ).

В целом, воздействие инсулина на липоциты приводит, во-пер вых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энерге тических резервов в организме в виде триацилглицеринов.

    - 7
    4. 3. Интеграция и регуляция обмена глюкозы
    и высших жирных кислот на клеточном уровне

Известно, что в постабсорбционном состоянии основным энерге тическим "топливом" для клеток являются высшие жирные кислоты, тогда как в период пищеварения, когда во внутреннюю среду орга низма поступают моносахариды и ресинтезированные в стенке кишеч ника триглицериды, основным энергетическим топливом становится глюкоза; более того, поступающая в клетки глюкоза превращается в жирные кислоты. Последний процесс особенно характерен для гепато цитов и липоцитов.

При поступлении глюкозы в клетки она в цитозоле окисляется до пирувата (см. следующую далее схему), последний проходит через внутреннюю мембрану митохондрий и окисляется в матриксе до аце тил-КоА. Образовавшийся ацетил-КоА конденсируется с оксалоацета том (ЩУК) с образованием цитрата, а цитрат выходит из митохондрии в цитозоль.

Поступивший в цитозоль цитрат, во-первых, служит источником ацетил-КоА и восстановительных эквивалентов для синтеза высших жирных кислот, а, во-вторых, активирует фермент ацетил-КоА-кар боксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-КоА, также не обходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при из бытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот.

Малонил-КоА в свою очередь угнетает перенос высших жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий, ингибируя активность внешней ацетил-КоА: карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким обра зом окисление высших жирных кислот

В итоге при поступлении глюкозы в клетку угнетается окисле ние высших жирных кислот, стимулируется их синтез, а потребность клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы, чему способствует повышение концентрации ацетил-КоА и цитрата в матриксе митохондрий. Увеличение концентрации жирных кислот в клетке наряду с нарастанием концентрации в них триозофосфатав создает условия для синтеза резервных триглециридов. В этот про цесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступаю щие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП.

    - 8
     2МАТРИКС г  2МИТОХОНДРИЙ

 7b 2-Окисление 0  2----------------------- 0 Ацетил-КоА  2высших жирных 0  2+ 0------- 2  0 ЩУК  2^  2кислот 0  2V 0  2  0  2^ 0  2¦ 0

 2^ 0  2 Цитрат  0 ¦  2Пируват  3¦ 0  2  0  2¦ 0 ¦ 2 ^ ---- 3¦ 0------------------------ 2¦ 0----------¦--------------- 2¦ 0------- В Н¦У Т Р Е Н Н Я Я М Е 2  0М 2¦ 0Б Р А Н А ¦ М И Т О Х О Н 2¦ 0Д Р И И ---- 3¦ 0------------------------ 2¦ 0----------¦--------------- 2¦ 0-------  3¦ 0  2  0  2V 0 ¦  2¦ Ацил-карнитин  2Цитрат  0 - - ¦ - - ¬ Пируват  2^ 0  2¦ 0 ¦ 2 ^ +-> КоА  2+ 0-------> ЩУК ¦  2¦  3Ацил-КоА: Кн- 0  2V 0  2  0  _Активация .  2¦  3трансфераза 0  2¦ 0  2¦ 0 ¦  2¦ + ¦  2V 0  2¦ 0  2-- 0  23 0- 2ФГА Карнитин ¦ ¦  3Ацетил-Коа-карбок- 0
    ¦ L - - - - Малонил-КоА  2------+ 0  23-фосфо-¦
    ¦  2¦ 0  2глицерол¦
    L---------------------------¬  2V 0  2¦ 0  2¦
     2----- 0 Высшие жирные  2¦ 0  2¦
    Тригли- < 2---+ 0 кислоты  2¦ 0  2¦
    цериды  2L--------------------- 0  2¦
     2Глюкоза
     2Ц И Т О З О Л Ь

В постабсорбционном периоде, когда концентрация глюкозы в клетках снижается, поток цитрата из митохондрий в цитозоль умень шается, в результате в цитозоле уменьшается концентрация аце тил-КоА и инактивируется ацетил-КоА-карбоксилаза. Снижается со держание малонил-КоА, что приводит как к прекращению синтеза выс ших жирных кислот, так и к снятию ингибирования ацил-КоА: карни

    - 9

тин-ацилтрансферазы и восстановления транспорта жирных кислот в матрикс митохондрий, где они начинают окисляться. Таким образом, в условиях недостатка глюкозы в клетках выключается синтез высших жирных кислот и включается их 7 b 0-окисление, которое и становится основным источником свободной энергии в клетках.

    4. 4. Патология липидного обмена

 2Нарушения липидного обмена  0выявляются у людей с самыми раз личными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на  2первичные  2и 0  2вторичные 0. При  2первичных 0 или наследственных нарушениях липид ного обмена патологические состояния возникают как  2следствие гене 0  2тического дефекта 0, сопровождающегося нарушением синтеза белковых молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов. Это мо жет быть нарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нару шение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза фер ментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена.

 2Вторичные 0 нарушения липидного обмена развиваются или как  2следствие 0  2имеющегося заболевания 0, например, сахарный диабет, или как  2следствие 0  2воздействия 0  2факторов 0  2внешней 0 среды, включая сюда и

нарушение поведенческих реакций. Примерами могут служить наруше ния обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродом или ожирение при систематическом переедании.

    4. 1. Первичные нарушения обмена липидов

К наследственным заболеваниям, сопровождающимся нарушениями обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд других патологических состояний.

    4. 1. 1. Наследственная гиперхиломикронемия

При наследственной гиперхиломикронемии у больных нарушена функция фермента  1липопротеидлипазы 0 в результате или нарушения об разования самого фермента, или в результате  1  0нарушения синтеза апопротеина С-II, являющегося активатором липопротеидлипазы. В крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапли

    - 10

ваются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови даже натощак повышено содержание триглицеридов. У таких больных развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панк реатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные опухоли из подкожной жировой ткани.

    4. 1. 2. Семейная гиперхолестеринемия

При этом заболевании в организме нарушен синтез  1рецепторов  1для ЛПНП 0, в результате чего нарушена утилизация 1  0этих липопротеи дов. В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестеро ла. Содержание холестерола в крови может в несколько раз превы шать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, уже в юношеском возрасте, приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба ге на белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в клетках имеется половинное количество рецепторов для ЛПНП, если дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответс твующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они обычно погибают от инфаркта миокарда.

    4. 1. 3. Болезнь Нимана-Пика

При болезни Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фер мент лизосом -  1сфингомиелиназа 0 или же его активность значительно снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т. е. речь идет о типичном варианте лизосомных болезней накопления. Поражаются се лезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна задержка умственно и физического развития, нарушения функций раз личных органов. Последствия - ранняя смерть.

    4. 1. 4. Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственно го нарушения обмена сфинголипидов. У больных, страдающих данным заболеванием 1,  0 в лизосомах отсутствует фермент N- 1ацетилгексозамини 0  1даза 0, в результате чего нарушается расщеплением ганглиозидов.

    - 11

Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток моз га. Для таких больных также характерна задержка умственного и фи зического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет. Специфи ческим признаком этого заболевания является ранняя слепота. Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьиру ет. Так, семейная гиперхолестеринемия встречается с средней час тотой 1: 200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1: 300 000.

    4. 2. Вторичные нарушения обмена липидов

Из вторичных нарушений обмена липидов мы остановимся на жи ровой дистрофии печени, ожирении, желчно-каменной болезни и ате росклерозе.

    4. 2. 1. Жировая дистрофия печени

Сущность этого патологического процесса состоит в том, что 2 в  2гепатоцитах 0  2накапливаются 0  2липиды 0, причем  2преимущественно тригли 0

 2цериды 0. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до 50% от массы печени. Естественно, гепатоциты, переполненные три глицеридами 1,  0 в конце концов погибают и замещаются фиброзной соеди нительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций органа. Ситуация может быть настолько тяжелой, что больные поги бают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких суток - это так называя острая желтая дистрофия печени.

Жировая дистрофия печени не является каким-либо специфичес ким процессом. Она развивается в ответ на острую или хроническую интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения. Так. жи ровая дистрофия печени наблюдается при отравлениях 1  0некоторыми хи мическими соединениями ( например, четыреххлористым углеродом ), при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тя желом сахарном диабете, при туберкулезе и др.

По-видимому, в развитии жировой инфильтрации печени может быть задействовано несколько факторов. Во-первых, она может быть результатом увеличения содержания свободных высших жирных кислот в плазме крови, обусловленного или чрезмерным уровнем мобилиза ции жиров из жировых депо, или усиленным гидролизом триглицеридов ХМ и ЛПОНП внепеченочной лиопротеидлипазой. В результате возрас

    - 12

тает поглощение и эстерификация высших жирных кислот клетками пе чени. Образующихся в печени ЛПОНП становится недостаточно для эвакуации синтезированных в гепатоцитах триглицеридов и они на капливаются в печени, вызывая ее жировое перерождение. Такова причина развития жировой дистрофии печени, например, при тяжелом сахарном диабете или при длительном потреблении пищи, содержащей избыточное количество жира.

Во-вторых, жировая дистрофия печени может быть обусловлена нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов, обеспечиваю щих в норме эвакуацию триглицеридов из печени. В свою очередь, нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть выз вано: а) снижением синтеза апо-белков, необходимых для формирова ния липопротеидов; б) недостаточным поступлением или снижением синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных частиц, в) нарушением формирования липопротеидов из апобелков и фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции.

Жировая дистрофия печени, наблюдающаяся при голодании, при недостатке в пище незаменимых аминокислот, наконец, при алкого лизме, обусловлена нарушением синтеза апо-белков, необходимых для формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов.

Механизмы синтеза апо-белков и фосфолипидов более чувствитель ны к воздействию токсических соединений, нежели синтез высших жирных кислот и триглицеридов, поэтому при воздействии ряда ток сических агентов ( четыреххлористый углерод, хлороформ, свинец, мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепа тоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение пе чени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается про цесс гликозилирования липопротеидов в аппарате Гольджи и ингиби рует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови.

Жировое перерождение печени может стимулироваться при акти вации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов, при недос татке некоторых витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота), а также при недостатке в пище холина или метионина.

Нарушение синтеза апо-белков может быть по крайней мере об легчено дачей больному полноценного белкового питания, обеспечи вающего его организм всеми необходимыми для синтеза апо-белков аминокислотами. Учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составля ет фосфатидилхолин, дача пострадавшему холина будет способство

    - 13

вать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же эффекта можно добиться путем дополнительного поступления в орга низм больного аминокислоты метионина, служащего источником ме тильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то же время дача больному лекарственных препаратов, являющихся акцепторами метильных групп, таких как витамин В 45 0 или препаратов гуанидинового ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез фосфатидилхолина. Соединения типа холина или метионина получили название липотропных веществ, а соединения типа никотиновой кис лоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ. Определенный вклад в жировую инфильтрацию печени может вно сить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепато цитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдать ся при дефиците источника метильных групп для его синтеза, а им, как известно, является S-аденозилметионин. Соответственно, дача метионина будет способствовать увеличению содержания карнитина в клетках и ускорять окисление высших жирных кислот в клетках.

    4. 2. 2. Нарушение обмена липидов при ожирении

Избыточное накопление липидов в организме получило название  2ожирение 0. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда  2масса тела обследуемого  2превышает оптимальную на 20 0%. Расчет оптимальной массы тела можно произвести по простейшей формуле:

    m = ( Рост в см - 100) кг

Многочисленные более сложные формулы для расчета не вносят су щественных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не превышают 3-5%. По данным американских страховых компаний опти мальная масса для человека , рост которого 170 см, составляет при худощавом телосложении 68 кг, а при крепком - 73 кг. Подсчитано, что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на 3 месяца.

Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с на коплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может быть первичным, обусловленным алиментарно-конституциональными факторами, или же вторичным, в последнем случае оно является

    - 14

следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндок ринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции ( при переедании).

Различают  2два 0  2типа ожирения 0, гиперцеллюлярный и гипертрофи ческий.  2При гиперцеллюлярном 0  2ожирении 0 в организме  2увеличивается  2количество адипоцитов 0: если в норме их число составляет величину порядка 26х10 59 0 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожире ния их число может быть больше в 2-3 раза. В таком случае даже при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ре бенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность разви тия этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожире ние есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре бенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, су ществующие в данной конкретной семье - склонность к избыточному употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).

 2При гипертрофическом 0  2ожирении 0 количество адипоцитов в орга низме остается нормальным, но  2увеличивается 0  2содержание триглице 0  2ридов 0  2в 0 каждом отдельном  2адипоците 0. В норме в адипоците содержит ся до 0, 6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрас тать в 2 - 3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожире нии увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглице ридов в результате превышения калорийности пищи над энергозатра тами; без этого превышения не реализуется никакая наследственная предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном количестве липоцитов в организме потенциальная возможность для развития ожирения значительно выше, так же как выше и общая ре зервная емкость жировых депо. При лечении больных с гиперцеллю лярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохра няется высокая степень предрасположенности к повторному нараста нию массы резервного жира.

 2В метаболизме адипоцитов 0 больных ожирением  2возникают 0 опре деленные  2изменения 0; в частности установлено, что:

а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутрикле точную глюкозу ;

    - 15

б) в адипоцитах ускоряются процессы синтеза высших жирных кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;

в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических фер ментов, в связи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена ре зервных триглицеридов;

г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что яв ляется следствием снижения числа рецепторов для инсулина на на ружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов; д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующе му действию катехоламинов.

Для больных ожирением характерна  2гиперлипидемия 0, особенно вы раженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержа ние ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и тригли церидов и холестерола, что  2способствует раннему 0  2развитию атероск 0  2лероза 0.

Для таких больных характерна гиперинсулинемия, что связано с снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения числа инсулиновых рецепторов на поверхности этих клеток. После приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в ади поциты, в результате чего ее концентрация в крови повышена дли тельное время после приема пищи. В ответ на повышение концентра ции глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не дает эф фекта. В результате в крови одновременно повышена концентрация и глюкозы, и инсулина, что создает " 2благоприятные 0"  2условия 0  2для раз 0  2вития сахарного диабета 0. Практически у всех больных с II и в осо бенности с III степенью ожирения регистрируется нарушение толе рантности к глюкозе.

У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функ ций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормо зит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жи ра в жировых депо; у них наблюдаются также  2расстройства 0  2водно-со 0  2левого обмена 0 с нарушением функций почек и др.

 2При проведении 0  2профилактической работы 0 среди населения мало рекомендовать людям увеличение физической нагрузки типа "нужно больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит к увеличению аппетита и потреблению избыточного количества пищи...

    - 16

Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансиро ванности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому  2на 0  2селение нужно научить 0 хотя бы ориентировочно  2рассчитывать кало 0  2рийность рациона и величину 0  2энергозатрат 0. Без этого все разговоры о профилактике распространения ожирения на популяционном уровне останутся лишь благими пожеланиями.

     2О Б М Е Н Л И П И Д О В
    д. м. н. Е. И. Кононов
    Лекция 5
    Патология обмена липидов ( продолжение )
    5. 1. Желчно-каменная болезнь

Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространен ное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно свя зано с появлением в желче-выводящих путей твердых конкрементов или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения от тока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного процесса в желче-выводящих путях. Обычно в желчных камнях основ ная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хими ческом анализе в них может быть обнаружено множество различных соединений. Если в составе камня более 70% его массы приходится на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холесте риновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.

Избыток холестерола выделяется из организма в основном с желчью. Холестерол плохо растворим в воде, в связи с чем он в норме содержится в желчи в составе мицелл, обеспечивающих его растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ), именно они обес печивают растворимость холестерола в водной фазе желчи. Холесте рол, по-видимому, секретируется гепатоцитами уже в мицеллярной форме, хотя, возможно, также формирование мицелл и в первичной желчи.

Желчь из печени поступает в желчный пузырь, где происходит ее концентрирование за счет всасывания в стенку пузыря части во ды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по этому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концен трации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот. Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл, то создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной, устойчи вой в растворе формы, в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшим происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней.

В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола

    - 2

еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нару шении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь, или же с снижением объема синтеза желчных кислот. Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от слова litos - камень ).

Литогенность желчи может быть оценена с помощью различных методов исследования. При использовании биохимических методов исследования в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидил холина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко эффициент, т. е. отношение концентраций желчных кислот и холесте рола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэф фициента больше 10. Если полученное значение коэффициента менее 10, желчь считается литогенной.

Более точно литогенность желчи можно определить, учитывая содержание в ней не только холатов и холестерола, но и лецитина. Одним из методов такой оценки является графический способ анализа результатов исследования с использованием треугольной системы ко ординат ( так называемый "треугольник Myant").

Химические методы исследования занимают сравнительно много времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно , например, во время операции, то можно воспользоваться методом по ляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии можно решить, находится ли холестерол в данной желчи только в составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицел лярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокрис таллической ( неустойчивой ) форме, или в твердокристалличесской форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-камен ной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и дру гой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Ус тановлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в

    - 3

течении года может привести к растворению холестеринового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты це лесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндоген ного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синте за холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.

    5. 2. Атеросклероз

Наиболее распространенным нарушением липидного обмена явля ется атеросклероз. Это патологическое состояние связано с наруше ниями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий, вы зываемыми избыточным накоплением в них холестерола. Прояв лениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями: ишеми ческая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокарда ), ин сульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклеро за можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х го дов в США на 220 млн населения регистрировалось 1, 5 млн инфарктов и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в боль шинстве случаев причиной инфаркта было атеросклеротическое пора жение сосудов. Механизм развития атеросклеротических процессов в сосудах еще полностью не выяснен. Не исключено, что атеросклероз может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, од нако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии. Атеросклеротические изменения в стенке сосудов начинаются с образования липидных пятен или полосок на внутренней поверхности аорты или крупных артерий. Они имеют желтоватую окраску и могут быть обнаружены даже у детей. Но эти изменения могут регрессиро вать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови. Если же процесс прогрессирует, то идет инфильтрация и отложение липопротеидов, преимущественно ЛПОНП и ЛПНП в интиме артерий с последующим увеличением количества волокнистых структур межкле точного матрикса и пролиферацией клеточных элементов. В интиме возрастает количество макрофагов, которые начинают усиленно пог лощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку со судов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их ли

    - 4

зосомы и там утилизируются. Но в макрофагах нет ферментных меха низмов, способных расщеплять холестерол. Избыточный холестерол в клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов, прида вая цитозолю клеток ячеистый вид - формируются так называемые "пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является ха рактерным признаком развивающегося атеросклероза. Аналогичный процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, ко торые при развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму ар терий, хотя с этим положением согласны не все исследователи. Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный матери ал. Вокруг него происходит образование соединительнотканной фиб розной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавше го в ткань. Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосу дов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику, бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того, изменяется моторика атеросклеротически измененных сосудов - они приобретают тенденцию к спазмам, что также приводит к нарушению кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их мес те образуется рубец, деформирующий сосуд. В участках сосудистого русла с нарушенной гемодинамикой создаются условия для образова ния тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.

Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса иг рают роль нарушения эндотелиального слоя в крупных сосудах, в особенности ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию потока жидкости, а в месте с ним и потока липопротеидов, через стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в част ности холестеринового обмена отводится ведущая роль в развитии атеросклероза.

В первую очередь развитию атеросклероза способствует гипер холестеринемия. Так, по данным американских ученых у людей с со держанием холестерола в крови выше 6, 7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишеми ческая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развива ется в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме ниже 5, 2 мМ/л (
    - 5

вается при повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холесте рола в плазме крови в популяции на 15% смертность от ишемической болезни сердца уменьшается на 30-40%.

В этой связи возникает вопрос - какую концентрацию холесте рола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верх ней границей нормы принято считать величину до 6, 50 мМ/л (250 мг/дл). По данным американского Национального института здоровья желательно, чтобы концентрация холестерола в плазме крови у лиц до 30 лет не превышала 4, 60 мМ/л (180 мг/дл), а у лиц старше 30 лет не превышала 5, 70 мМ/л (200 мг/дл).

Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагопри ятными последствиями сопровождается и гипертриглицеридемия, в особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.

В результате многочисленных исследований, проведенных в пос ледние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность меха низма развития патологического процесса при атеросклерозе, в частности, более детально оценить роль нарушений обмена транс портных липопротеидов плазмы крови, играющих важную роль в пере носе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и ра зличными органами и тканями с другой.

Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в пече ни, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах. Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в кровь. Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является ки шечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике. ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть ЛППП и ЛПНП с помощью В, Е-рецепторного захвата поглощаются пече нью, а содержащийся в них холестерол поступает в катаболический пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецеп торного захвата поглощается клетками периферических органов и тканей и используется в них главным образом для построения кле точных мембран ( в ряде желез внутренней секреции холестерол ис пользуется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холесте рол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и отклады вается в виде вакуолей в цитозоле.

    - 6

В печени с использованием холестерола анаболического пула образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло, где к ним присоединяются ЛПВП, синтезированные в кишечнике, а также образовавшиеся в русле крови из ремнантов хиломикрон. Эти ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них холестерол с последующим переводом его в эфирносвязанную форму, накапливаемую в гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом ЛПВП с помощью В, Е-рецепторов гепатоцитов поглощаются клетками печени и их холестерол также включаются в катаболический пул хо лестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся в них холестеролом поглощается клетками кишечника и в дальнейшем или используется для образования новых липопротеидных частиц, или секретируется в просвет кишечника.

Холестерол катаболического пула используется в гепатоцитах для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоци тами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кисло тами в кишечник.

В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транс портируемый из печени или кишечника в клетки периферических ор ганов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП, и холесте рол, транспортируемый ЛПВП из клеток периферических органов и тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в клетках стенок сосудов, будет определяться сбалансированностью этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над содержанием холестерола в ЛПВП будет свиде тельствовать о том, что в клетках периферических тканей накаплива ется холестерол и возникает угроза развития атеросклеротического процесса. Академиком А. Н. Климовым был предложен специальный пока затель - холестериновый коэффициент атерогенности, характеризую щий соотношение этих потоков. Этот коэффициент рассчитывается по формуле:

    Общий ХС плазмы - ХС ЛПВП
    Х. К. А. = --------------------------- ,
    ХС ЛПВП

в которой числитель представляет собой не что иное, как содержа ние холестерола ( ХС ) в ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП. Значение этого коэффи

    - 7

циента в норме не должно превышать 3, 0-3, 5. Если же его значение выше 3, 5, человеку угрожает развитие атеросклероза.

    Общая схема транспорта холестерола в организме

 2ГЕПАТОЦИТЫ 0 ¦ 2  0¦ ¦ ¦ 2КЛЕТКИ ОРГА  2(ПЕЧЕНЬ)  0¦ 2  0¦ 2 РУСЛО КРОВИ  0¦ 2  0¦ 2НОВ и ТКАНЕЙ

    ¦ 2  0¦ ¦ ¦
    Анаболиче- ¦ 2  0¦ ¦ ¦
    ский пул --¬ ХС ¦ 2  0¦ ХС ХС ХС L-+В-реце ХС, ТГ, ФЛ и

+ 2- 0>ЛПОНП 2----- 0>ЛПОНП 2-- 0>ЛППП 2-- 0>ЛПНП 2--- 0>ЛПНП¦пторный  2-¬ апобелков-T- ¦ 2  0¦  2¦ 0  2¦ 0 --+захват  2¦ ¦ -------+--  2¦ 0  2¦ 0 ¦М¦  2¦ ¦ ¦В, Е-рецеп- 2  0  2¦ 0  2¦ 0 ¦е¦  2V ----+--¦торный за- 2 ЛПВП 43 0 -------¬ 2  0 ¦а¦ 2 ¦ ¦ ¦ 2  0¦ ¦  2  0 ¦н¦  2V ¦ ¦ 2  0¦ ¦  2  0Избыточ-¦а¦ ХС ¦ ¦ 2  0¦ ¦  2  0ный мем-¦ ¦  2¦ ¦ ¦ 2  0¦ ¦
    ¦ ¦ 2  0¦
    V ¦ 2  0¦

Превращение в жел- ¦ 2  0¦ Примечание к схеме: часть ЛПОНП и ЛПВП об чные кислоты и вы- ¦ 2  0¦ разуется в кишечнике; часть ЛПВП может по ведение с желчью ¦ ¦ глощаться клетками кишечника и выводится в ¦ ¦ его просвет

Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие. Существенное значение для развития атеросклеротического процесса имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содер

    - 8

жания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне общего холестерола в плазме крови, но при низком содержании хо лестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть су щественно выше 3, 5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для мужчин являются 1, 15 - 1, 30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ), для женщин щин - 1, 30 - 1, 55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП в плазме крови падает ниже 0, 90 мМ/л ( 35 мг/дл ), риск развития сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.

Способность ЛПВП акцептировать холестерол из мембран клеток периферических тканей в значительной мере зависит от соотношения содержания в наружном слое липопротеидных частиц фосфолипидов и холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1, 2 - 1, 4. Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептиру ющей способности ЛПВП по отношению к мембранному холестеролу. В таком случае даже при нормальном содержании ЛПВП в плазме крови и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возника ет риск развития атеросклероза.

Пристальное внимание ученых было обращено также на механизм захвата липопротеидов клетками периферических органов и тканей. Установлено, что в наружных мембранах ряда клеток имеются не только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецеп торы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически моди фицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно бо гаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому, обусловлено функциональной ролью этого типа клеток - удалять из внутренней среды организма чужеродные или поврежденные структуры. В мембра нах макрофагов имеются рецепторы для связывания липопротеидных частиц, структура которых изменена за счет перекисного окисления липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с глико заминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так назы ваемых "ацетилированных " ЛПНП и др.

Естественно, что при гиперлипидемиях продолжительность цир куляции липопротеидных частиц в русле крови увеличивается, тем самым увеличивается возможность их химической модификации, напри мер, за счет перекисного окисления липидов или образования иммун ных комплексов. В результате увеличивается и их захват макрофага ми с увеличением в клетках содержания холестерола, что приводит к

    - 9

превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания липопротеидов в плазме крови приводит также к увеличению их про никновения в межклеточное вещество стенок сосудов, где они взаи модействуют с гликозаминогликанами, что сопровождается модифика цией их химической структуры с последующим усилением их захвата макрофагами.

Углубление наших представлений о патогенетических механизмах развития атеросклероза позволяют вырабатывать более оптимальную стратегию профилактики и лечения атеросклероза. В отношении кор рекции липидного обмена при профилактике атеросклероза усилия должны быть направлены в первую очередь на предотвращение разви тия гиперлипидемии и гиперхолестеринемии и на повышение уровня ЛПВП в плазме крови.

В этом плане оптимальным рационом должен считаться рацион, содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1 куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна содержать больше растительных продуктов, так как известно, что клетчатка задерживает всасывание холестерола. В пище должно быть больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислота ми, поскольку последние способствуют снижению содержания холесте рола в крови. Количество твердых жиров животного происхождения, равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы, должно быть снижено, так как эти компоненты пищи способствуют развитию ги пертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Известно также, что жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью, содержащиеся в теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благопри ятный эффект, тормозя развитие атеросклероза.

Важное место в профилактике развития атеросклероза принадле жит повышению физической активности человека. Мышечная нагрузка способствует уменьшению содержания липидов в плазме крови, она способствует повышению содержания ЛПВП в крови, тем самым спо собствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток пе риферических тканей.

Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения должна быть направлена на уменьшение поступления холестерола в организм, на уменьшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+ЛППП+ ЛПНП, на повышение содержания в крови ЛПВП и на увеличение выве дения холестерола из организма.

    - 10

Снижение поступления холестерола в организм извне может быть достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего мень ше холестерола и больше клетчатки. С этой целью могут быть ис пользованы лекарственные препараты типа ситостерола, тормозящего всасывание холестерола в кишечнике. В тяжелых случаях может быть использована операция илео-цекального шунтирования, в результате которой снижается всасывание как экзогенного холестерола, так и холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью, значитель ная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию. Дача препаратов, содержащих ионообменные смолы, способные связывать желчные кислоты, приводит к увеличению потери желчных кислот с калом, что активирует их синтез в печени, способствуя тем самым превращению больших количеств холестерола в эти соеди нения и уменьшению его общего содержания в организме ( препараты типа холестирамин, колестипол, неомицин ). Операция илео-цекаль ного шунтирования также приводит к увеличению выведения желчных кислот с каловыми массами.

Снижение содержания холестерола в плазме крови может быть достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез хо лестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастати на или правастатина ). Эти препараты, кроме того, стимулируют синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли широкое применение при лечении семейной гиперхолестеринемии.

При лечение атеросклероза используются также производные фиброевой кислоты типа клофибрата или фенофибрата. Их действие основано на торможение синтеза триглицеридов в гепатоцитах, что приводит к уменьшению образования в печени ЛПОНП и уменьшению поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь.

При сильно выраженной гиперхолестеринемии возможно также проведение искусственного освобождение плазмы крови больного от ЛПНП. Для этого с помощью плазмофереза получают плазму крови больного, затем с помощью аффинной хроматографии ее очищают от ЛПНП и потом переливают ее обратно больному. Еще одним перспек тивным направлением считается разработка методов введения искусс твенных ЛПВП в кровь больному с тем, чтобы увеличить вынос холес терола из клеток периферических тканей, в том числе и из клеток стенок сосудов, в печень.

    .
    - 11
    5. 3. Дислипопротеидемии

Нарушения липидного обмена в организме могут быть выявлены путем определения различных показателей содержания липидов в плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк лонения показателей липидного состава плазмы крови получили наз вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас сифицированы следующим образом:

I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А содержащих липопротеидов:

    1. Гипер- 7a 0-липопротеидемия.
    2. Гипо- 7a 0-липопротеидемия.
    3. Ан- 7a 0-липопротеидемия.

II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обмена апо-В содержащих липопротеидов:

    1. Гипер- 7b 0-липопротеидемия.
    2. Гипо- 7b 0-липопротеидемия.
    3. Ан- 7b 0-липопротеидемия.

Среди всех указанных вариантов дислипопротеидемий наиболее распространены гипер- 7b 0-липопротеидемии, среди которых выделяют 5 основных вариантов или типов.

Тип I. Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким со держанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержа ние триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен или в пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение ак тивности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недоста ток апо-С-II, являющегося активатором этого фермента. Последс твия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.

    Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:
    IIа. С повышением содержания ЛПНП.
    IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП.

Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови хо лестерола, а для второго - повышенное содержание холестерола и триглицеридов. Причина возникновения - генетически обусловленное отсутствие или недостаточное количество В, Е-рецепторов. Последс твия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны так же ксантомы - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием липидов.

    .
    - 12

Тип III. Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накаплива ются 7 b 0-ЛПОНП. В них больше холестерола, чем в обычных ЛПОНП, но меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превра щение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглице ридов. По-видимому, причиной развития этого состояния является нарушение синтеза апо-протеинов Е, что сопровождается нарушением захвата 7 b 0-ЛПОНП с помощью В, Е-рецепторов. Последствия: высокая степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом. Отсюда высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных ха рактерны плоские ксантомы в складках ладоней.

Тип IV. Гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В крови повышено содер жание ЛПОНП. При этом состоянии в плазме крови повышено содержа ние триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пре делах нормы. Причины развития этого патологического состояния окончательно не выяснены. Последствия: атеросклероз развивается медленно в пожилом возрасте, что проявляется развитием ИБС и по ражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожи рением.

Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено содержание триглицеридов и холестерола. Нарушен катаболизм ХМ и ЛПОНП, причина нарушения не выяснена. Последствия: гепатосплено мегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного атеросклероза не наблюдается.

Страницы: 1, 2, 3