 |
РУБРИКИ |
Идиопатическая кардиомиопатия - (реферат) |
РЕКЛАМА |
||
|
Идиопатическая кардиомиопатия - (реферат)Идиопатическая кардиомиопатия - (реферат)Дата добавления: март 2006г. 2О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В Углеводы составляют незначительную часть общего сухого веса тканей человеческого организма - не более 2%, в то время как на белки, например, приходится до 45% сухой массы тела. Тем не ме нее, углеводы выполняют в организме целый ряд жизненно важных функции, принимая участие в структурной и метаболической органи зации органов и тканей. С химической точки зрения углеводы представляют собой много атомные альдегидо- или кетоноспирты или их полимеры, причем моно мерные единицы в полимерах соединены между собой гликозидными связями. Углеводы делятся на три больших группы: моносахариды и их производные, олигосахариды и полисахариды. по характеру карбонильной группы на альдозы и кетозы и, во-вто рых, по числу атомов углерода в молекуле на триозы, тетрозы, пен тозы и т. д. Обычно моносахариды имеют тривиальные названия: глю коза, галактоза, рибоза, ксилоза и др. К этой же группе соедине ний относятся различные производные моносахаридов, важнейшими из них являются фосфорные эфиры моносахаридов [ глюкозо-6-фосфат, фруктозо-1, 6-бисфосфат, рибозо-5-фосфат и др. ], уроновые кислоты [галактуроновая, глюкуроновая, идуроновая и др. ], аминосахара [глюкозамин, галактозамин и др. ], сульфатированные производные уроновых кислот, ацетилированные производные аминосахаров и др. Об щее количество мономеров и их производных составляет несколько де сятков соединений, что не уступает имеющемуся в организме коли честву индивидуальных аминокислот. мономерными единицами которых являются моносахариды или их произ водные. Число отдельных мономерных блоков в полимере может дости гать полутора или двух / не более / десятков. Все мономерные еди ницы в полимере связаны гликозидными связями. Олигосахариды в свою очередь делятся на гомоолигосахариды, состоящие из одинако вых мономерных блоков [ мальтоза ] , и гетероолигосахариды - в их состав входят различные мономерные единицы [ лактоза ]. В боль шинстве своем олигосахариды встречаются в организме в качестве структурных компонентов более сложных молекул - гликолипидов или гликопротеидов. В свободном виде в организме человека могут быть обнаружены мальтоза, причем мальтоза является промежуточным про дуктом расщепления гликогена, и лактоза, входящая в качестве ре зервного углевода в молоко кормящих женщин. Основную массу олиго сахаридов в организме человека составляют гетероолигосахариды гликолипидов и гликопротеидов. Они имеют чрезвычайно разнообраз ную структуру, обусловленную как разнообразием входящих в них мо номерных единиц, так и разнообразием вариантов гликозидных связей между мономерами в олигомере [ 7a 0- и 7b 0-гликозидные связи; связи, со единяющие различные атомы углерода в соседних мономерных единицах: 7a 0- 1, 4, 7a 0 - 1, 3, 7a 0 - 1, 6 и др. ]. построенные из моносахаридов или их производных, соединенных меж ду собой гликозидными связями, с числом мономерных единиц от нес кольких десятков до нескольких десятков тысяч. Эти полисахариды могут состоять из одинаковых мономерных единиц, т. е. являться го мополисахаридами, или же в их состав могут входить различные мо номерные единицы - тогда мы имеем дело с гетерополисахаридами. Единственным гомополисахаридом в организме человека является гли коген, состоящий из остатков 7a 0-D - глюкозы. Более разнообразен на бор гетерополисахаридов - в организме присутствуют гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты, кератансульфат, дерматансульфат, ге парансульфат и гепарин. Каждый из перечисленных гетерополисахари дов состоит из индивидуального набора мономерных единиц. Так основ ными мономерными единицами гиалуроновой кислоты являются глюку роновая кислота и N-ацетилглюкозамин, тогда как в состав гепарина входят сульфатированный глюкозамин и сульфатированная идуроновая кислота. Функции углеводов в организме разнообразны и, естественно, различны для разных классов соединений. Моносахариды и их произ водные выполняют, во-первых, энергетическую функцию: окислитель ное расщепление этих соединений дает организму 55-60 % необходи мой ему энергии4. Во-вторых, промежуточные продукты распада моно сахаридов и их производных используются в клетках для синтеза других необходимых клетке веществ, в том числе соединений других классов; так, из промежуточных продуктов метаболизма глюкозы в клетках могут синтезироваться липиды и заменимые аминокислоты, правда, в последнем случае необходим дополнительный источник ато мов азота аминогрупп. В третьих, моносахариды и их производные выполняют структурную функцию, являясь мономерными единицами дру гих, более сложных молекул, таких как полисахариды или нуклеотиды. Главной функцией гетероолигосахаридов является структурная функция - они являются структурными компонентами гликопротеидов и гликолипидов. В этом качестве гетероолигосахариды участвуют в ре ализации гликопротеидами целого ряда функций: регуляторной [ гор моны гипофиза тиротропин и гонадотропины - гликопротеиды ], комму никативной [ рецепторы клеток - гликопротеины ], защитной [ анти тела - гликопротеины ]. Кроме того, гетероолигосахаридные блоки, входя в состав гликолипидов и гликопротеидов, участвуют в форми ровании клеточных мембран, образуя, например, такой важный эле мент клеточной структуры как гликокалликс. Гликоген - единственный гомополисахарид, имеющийся в орга низме животных - выполняет резервную функцию. причем он является резервом не только энергетическим, но также и резервом пластичес кого материала. Гликоген в том или ином количестве присутствует практически во все клетках человеческого организма. Запасы глико гена в печени могут составлять до 3-5 % от сырой массы этого ор гана [ порой до 10 % ], а его содержание в мышцах - до 1% общей массы ткани. Учитывая массу этих органов, общее количество глико гена в печени может составлять 150 - 200 г, а запасы гликогена в мыщцах - до 600 г. Гетерополисахариды выполняют в организме структурную функцию - они входят в состав глизаминопротеогликанов; последние, наряду с структурными белками типа коллагена или эластина, формируют межк леточное вещество различных органов и тканей. Гликозаминопротеог гликановые агрегаты, имея сетчатую структуру, выполняют функцию молекулярных фильтров, препятствующих или сильно тормозящих дви жение макромолекул в межклеточной среде. Кроме того, молекулы ге терополисахаридов имеют в своей структуре множество полярных и несущих отрицательный заряд группировок, за счет которых они могут связывать большое количество воды и катионов, выполняя роль свое образных депо для этих молекул. Функции некоторых углеводов, имеющихся в организме, весьма специфичны. Так, гепарин является естественным антикоагулянтом он препятствует свертыванию крови в сосудах, а лактоза, о чем уже упоминалось, является резервным углеводом женского молока. В обычных условиях основным источником углеводов для человека являются углеводы пищи. Суточная потребность в углеводах состав ляет примерно 400 г, причем крайне желательно. чтобы легко усво яемые углеводы [ глюкоза, сахароза, лактоза и пр. ] составляли не более 25 % их общего количества в пищевом рационе. В процессе ус воения пищи все экзогенные полимеры углеводной природы расщепля ются до мономеров, что лишает эти полимеры видовой специфичности, а во внутреннюю среду организма из кишечника поступают лишь моно сахариды и их производные; в дальнейшем эти мономеры используются по мере необходимости для синтеза специфичных для человека олиго или полисахаридов. Расщепление крахмала или гликогена пищи начинается уже в ро товой полости за счет воздействия на эти гомополисахариды амилазы и мальтазы слюны, однако этот процесс не имеет существенного зна чения, поскольку пища в ротовой полости находится очень короткое время. В желудке при пищеварении среда кислая и амилаза слюны, по падающая в желудок вместе с пищевым комком, практически не работа ет. Основная масса крахмала и гликогена пищи расщепляется в тон ком кишечнике под действием амилазы поджелудочной железы до диса харидов мальтозы и изомальтозы. Образовавшиеся дисахариды расщеп ляются до глюкозы при участии ферментов, секретируемых стенкой кишечника: мальтазы и изомальтазы. Мальтаза катализирует гидролиз 7a 0-1, 4-гликозидных связей, а изомальтаза 7 0- 7 0гидролиз 7a 0-1, 6-глико Поступившая с пищей сахароза расщепляется в кишечнике до глю козы и фруктозы при участии фермента сахаразы, а поступившая лак тоза - до глюкозы и галактозы под действием фермента лактазы. Оба этих фермента секретируются стенкой кишечника. Процессы расщепления гетероолигосахаридов или гетерополиса харидов мало изучены. По-видимому, стенкой кишечника секретируют ся гликозидазы, способные расщеплять 7a 0 - и 7b 0 - 7 0гликозидные связи имеющиеся в этих полимерах. Всасывание моносахаридов происходит в тонком кишечнике, при чем скорости всасывания различных моносахаридов существенно раз личны. Если скорость всасывания глюкозы принять за 100 , то ско рость всасывания галактозы составит 110, фруктозы - 43, маннозы 19, ксилозы - 15. Принято считать, что всасывание глюкозы и га лактозы идет с участием механизмов активного транспорта, всасыва ние фруктозы и рибозы - по механизму облегченной диффузии, а вса сывание маннозы или ксилозы по механизму простой диффузии. При мерно 90 % всосавшейся глюкозы поступает из энтероцитов непос редственно в кровь, а 10 % ее оказывается в лимфе, впрочем, в дальнейшем и эта глюкоза также оказывается в крови. Следует отметить, что углеводы могут быть полностью исключены из пищевого рациона. В этом случае все необходимые для организма углеводы будут синтезироваться в клетках из соединений неуглевод ный природы в ходе процессов, получивших название глюконеогенез. Преобладающим в количественном отношении моносахаридом, при сутствующим во внутренней среде организма, является глюкоза. Ее содержание в крови относительно постоянно и является одной из кон стант гомеостаза. Содержание глюкозы в крови составляет 3, 3 - 5, 5 мМ/л или 80 - 100 мг/дл. Пул глюкозы, т. е. общее содержание сво бодной глюкозы в организме, составляет величину порядка 20 г. Из них 5 - 5, 5 г содержится в крови, остальная глюкоза распределена в клетках и межклеточной жидкости. Из приведенных цифр следует, что концентрация глюкозы в клетках значительно ниже, чем в крови, что создает условия для поступления глюкозы из крови в клетки пу тем простой или облегченной диффузии. Пул глюкозы в организме есть результат динамического равно весия процессов, обеспечивающих пополнение этого пула и процессов, сопровождающихся использованием глюкозы из пула для нужд органов тканей. б/ образование глюкозы из других моносахаридов, например, из галактозы или фруктозы; г/ синтез глюкозы из неуглеводных соединений, т. е. глюконеогенез. Основные направления использования глюкозы из пула: а/ окислительный распад глюкозы / аэробное окисление до СО 42 0 и Н 42 0О, анаэробное окисление до лактата и др. /; е/ синтез других азотсодержащих соединений, необходимых клеткам. Транспорт глюкозы из крови или межклеточной жидкости в клет ки идет по механизму облегченной диффузии, т. е. по градиенту кон центрации с участием белка-переносчика. Эффективность работы ме ханизма этого транспорта в клетках большинства органов и тканей зависит от инсулина. Инсулин увеличивает проницаемость наружных клеточных мембран для глюкозы, увеличивая количество белка-пере носчика за счет дополнительного его поступления из цитозоля в мем браны . Основная масса клеток различных органов и тканей является в этом контексте инсулинзависимыми, однако по крайней мере в клетках трех типов эффективность переноса глюкозы через их наруж ные мембраны не зависит от инсулина, это эритроциты, гепатоциты и клетки нервной ткани. Эти ткани получили название инсулиннезави симых тканей. но я еще раз хочу подчеркнуть, что речь идет лишь о независимости транспорта глюкозы в эти клетки от инсулина и ни о чем более. Так, доказано, что и клетки мозга и гепатоциты имеют в составе своих наружных мембран рецепторы для инсулина. Глюкоза, поступившая в клетку, подвергается в клетке единс твенному превращению - она фосфорилируется с участием АТФ: В большинстве органов и тканей ферментом, катализирующим эту ре акцию, является 1гексокиназа 0. Этот фермент обладает высоким сродс твом к глюкозе и способен ее фосфорилировать при низких концент рациях глюкозы. В гепатоцитах есть еще один фермент - 1глюкокиназа 0, который также может катализировать эту реакцию, но обладая мень шим сродством к глюкозе, он работает лишь в условиях высоких кон центраций глюкозы в клетке и обычно принимает участие лишь в про цессе синтеза гликогена в печени. Реакция, катализируемая гексо киназой, сопровождается большой потерей свободной энергии [ 7D 0G = - 5 ккал/моль ] и в условиях клетки является необратимой, а глю козо-6-фосфат представляет собой активированную форму глюкозы. Существенным является то обстоятельство, что наружная клеточная мембрана непроницаема для гл-6-ф и в результате фосфорилирования глюкоза как бы "запирается" в клетке. С другой стороны, быстрое превращение глюкозы в гл-6-ф позволяет поддерживать крайне низкую концентрацию глюкозы в клетке, сохраняя тем самым градиент кон центрации глюкозы между внеклеточной жидкостью и внутриклеточной средой. зультате ее всасывания в кишечнике при пищеварении, увеличивается поступление глюкозы 7 0в клетки и по крайней мере часть этой глюкозы может быть использована для синтеза гликогена. Накопление резерва углеводов в клетках в виде гликогена имеет определенные преиму щества перед накоплением глюкозы, так как не сопровождается повы шением внутриклеточного осмотического давления. Вместе с тем, при недостатке глюкозы гликоген легко расщепляется до глюкозы или ее фосфорных эфиров, а образовавшиеся мономерные единицы используют ся клетками с энергетическими или пластическими целями. Поступившая в клетки глюкоза подвергается фосфорилированию при участии ферментов гексокиназы или глюкокиназы: Далее образовавшийся гл-6-ф изомеризуется в гл-1-ф при участии фермента 1фосфоглюкомутазы 0 [ ФГМ ]: ванием УДФ-глюкозы при участии фермента УДФ- 1глюкозопирофосфорила 0 1зы 0 [ или глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы ]: лоты при участии фермента 1пирофосфатазы 0. Эта реакция сопровожда ется потерей энергии порядка 7 ккал/моль, в результате чего реак ция образования УДФ-глюкозы становится необратимой - термодинами На следующем этапе остаток глюкозы из УДФ-глюкозы переносит ся на синтезирующуюся молекулу гликогена при участии фермента 1гликогенсинтетазы 0: УДФ-глюкоза + ( С 46 0Н 410 0О 45 0 ) 4n 0 ------> ( С 46 0Н 410 0О 45 0) 4n+1 0 + УДФ и молекула гликогена удлинняется на один остаток глюкозы. Фермент гликогенсинтетаза способна присоединить остаток глюкозы из УДФ глюкозы к строящейся молекуле гликогена только путем образования 7a 0 -1, 4-гликозидной связи. Следовательно, при участии только одно го этого фермента может быть синтезирован лишь линейный полимер. Гликоген же - полимер разветвленный и имеющиеся в молекуле раз ветвления формируются с участием другого фермента: 1амило 0- 1, 4--> 1, 6 - 1гликозилтрансферазы 0. Этот фермент, называемый иначе фермен том ветвления, переносит фрагмент из 5 - 7 мономерных звеньев с конца линейного участка синтезируемого полисахарида ближе к его средине, причем этот фрагмент присоединяется к полимерной цепи за счет образования 7a 0 - 7 01, 6-гликозидной связи: Следует заметить, что по другим данным отщепляемый фрагмент, сос тоящий минимум из 6 глюкозных остатков, переносится на соседнюю цепочку строящегося разветвленного полисахарида. В любом случае в дальнейшем обе цепи удлинняются за счет действия гликогенсинтета зы, а новые разветвления формируются с участием фермента ветвле ния. большее содержание наблюдается в печени [ от 2 до 5-6% общей мас сы органа ] и в мышцах [ до 1 % от их массы ]. Включение 1 остат ка глюкозы в молекулу гликогена сопровождается использованием 2 макроэргических эквивалентов ( 1 АТФ и 1 УТФ ), так что синтез гликогена в клетках может идти лишь при достаточной энергообеспе ченности клеток. Гликоген, как резерв глюкозы, накапливается в клетках во время пищеварения и расходуется в постабсорбционном периоде. Рас щепление гликогена в печени или его мобилизация осуществляется при участии фермента 1гликогенфосфоррилазы 0 часто называемой просто фосфорилазой. Этот фермент катализирует фосфоролитическое расщеп ление 7a 0-1, 4-гликозидных связей концевых остатков глюкозы полимера: (С 46 0 Н 410 0О 45 0) 4n 0 + Н 43 0РО 44 0------> (C 46 0 Н 410 0О 45 0) 4n-1 0 + Гл-1-Ф Для расщепления молекулы в районе разветвлений необходимы два до полнительных фермента: так называемый 1дебранчинг 0(деветвящий 1) 1фермент 0 и 1амило 0-1, 6- 1гликозидаза 0, причем в результате действия последнего фермента в клетках образуется свободная глюкоза, кото рая может или покинуть клетку, или подвергнуться фосфорилированию. Гл-1-ф в клетках изомеризуется с участием фосфоглюкомутазы в гл-6-ф. Дальнейшая судьба гл-6-фосфата определяется наличием или отсутствием в клетках фермента 1глюкозо 0-6- 1фосфатазы 0. Если фер мент присутствует в клетке, он катализирует гидролитическое от щепление от гл-6-фосфата остатка фосфорной кислоты с образованием свободной глюкозы: которая может проникать через наружную клеточную мембрану и пос тупать в кровяное русло. Если же глюкозо-6-фосфатазы в клетках нет, то дефосфорилирования глюкозы не происходит и глюкозный ос таток может быть утилизирован только данной конкретной клеткой. Заметим, что расщепление гликогена до глюкозы не нуждается в до полнительном притоке энергии. В большинстве органов и тканей человека глюкозо-6-фосфатаза отсутствует, поэтому запасенный в них гликоген используется лишь для собственных нужд. Типичным представителем таких тканей явля ется мышечная ткань. Глюкозо-6-фосфатаза имеется лишь в печени, почках и кишечнике, но наиболее существенным является наличие фермента в печени ( точнее, в гепатоцитах ), т. к. этот орган вы полняет роль своего рода буфера, поглощающего глюкозу при повыше нии ее содержания в крови и поставляющего глюкозу в кровь, когда концентрация глюкозы в крови начинает падать. Сопоставив метаболические пути синтеза и мобилизации глико гена, мы увидим, что они различны: 4-------- 0> Гл-6-ф 4----- 0> Гл-1-ф 4------- 0> УДФ-Гл 4--- 0¬ 4¦ 0 ¦ Н 43 0РО 44 0 Это обстоятельство дает возможность раздельно регулировать обсуждаемые процессы. Регуляция осуществляется на уровне двух ферментов: гликогенсинтетазы, участвующей в синтезе гликогена, и фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена. Основным механизмом регуляции активности этих ферментов яв ляется их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфо рилирования. Фосорилированная фосфорилаза или фосфорилаза "a" вы сокоактивна, в то же время фосфорилированная гликогенсинтетаза или синтетаза "b" неактивна. Таким образом, если оба фермента на ходятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гли когена с образованием глюкозы. В дефосфорилированном состоянии, наоборот, неактивна фосфорилаза ( в форме "b") и активна глико генсинтетаза ( в форме "a" ), в этой ситуации в клетке идет син тез гликогена из глюкозы. Поскольку гликоген печени играет роль резерва глюкозы для всего организма, его синтез или распад должен контролироваться надклеточными регуляторными механизмами, работа которых должна быть направлена на поддержание постоянной концентрации глюкозы в крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза глико гена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозы в крови. гена в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В ответ на него альфа-клетки поджелудочной железы выбрасывают в кровь свой гормон - глюкагон. Глюкагон, циркулирующий в крови, взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внеш ней стороне наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гор мон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплек са приводит с помощью специального механизма к активации фермен та 1аденилатциклазы 0, находящегося на внутренней поверхности наруж ной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке циклической 3, 5-АМФ ( цАМФ ) из АТФ. В свою очередь, цАМФ активирует в клетке фермент 1цАМФ 0- 1за 0 1висимую протеинкиназу 0. Неактивная форма протеинкиназы представля ет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регулятор ных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в кле тке к каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы присоеди няется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитичес кие субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализиру ет фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфори лирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивное состояние, выключая таким образом синтез гликогена . Одновременно идет фос форилирование 1киназы фосфорилазы 0, а этот фермент, активируясь при его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование 1фосфорилазы 0 с переводом его в активную форму, т. е. в форму "a". В результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь. Попутно отметим, что при стимуляции расщепления гликогена в печени катехоламинами в качестве главных посредников выступают 7b 0 - 7 0рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом проис ходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулиру ют 7 0Са/кальмодулинчувствительную киназу фосфорилазы, которая в свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования. Глюкагон Синтез Фосфорилирование Фосфорилирование ¦ цАМФ из АТФ киназы фосфорилазы гликогенсинте ¦ ^ ¦ тазы Образование ¦ Фосфорилирование ¦ гормон-реце- ¦ гликогенфосфори- Блокирование пторного ¦ лазы синтеза комплекса ¦ ¦ гликогена ¦ ¦ Активация расщеп Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сиг налом для гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови. Срабатывает следующий механизм: при повышении концентрации глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повыше ние концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточ но сложным путем активирует в них фермент 1фосфопротеинфосфатазу 0, которая ка - тализирует отщепление от фосфорилированных белков остатков фосфорной кислоты. Дефосфорилирование активной фосфори лазы переводит ее в неактивную форму, а дефосфорилирование неак тивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система переходит в состояние, обеспечивающие синтез гликогена из глюко зы. В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определен ную роль играет гормон 7b 0-клеток поджелудочной 7 0 железы 7 0инсулин. Он выделяется 7b 0-клетками 7 0в 7 0ответ 7 0на повышение содержания глю козы в крови. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверх ности гепатоцитов приводит к активации в клетках печени фермента 1фосфодиэстеразы 0, катализирующего превращение цАМФ в обычную АМФ, не обладающую способность стимулировать образование активной про теинкиназы. Этим путем прекращается нарабатывание в гепатоцитах активной фосфорилазы, что также имеет значение для ингибирования расщепления гликогена. Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распа да гликогена в клетках различных органов имеют свои особенности. В качестве примера можно указать, что в миоцитах покоящихся мышц или мышц, выполняющих небольшую по интенсивности работу, практи чески нет фосфорилазы "a", но расщепление 7 0 гликогена все же идет. Дело в том, что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорили рованном состоянии или в форме "b", является аллостерическим фер ментом и активируется имеющимися в миоцитах АМФ и неорганичес ким фосфатом. Активированная таким образом фосфорилаза "b" обес печивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполне ния умеренной физической работы. Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если нагрузка резко возрастает, этого уровня мобилизации гликогена ста новится недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные ме ханизмы регуляции. В ответ на внезапно возникшую потребность в интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормон адре налин из мозгового вещества надпочечников. Адреналин, связываясь с рецепторами на поверхности мышечных клеток, вызывает ответную реакцию миоцитов, близкую по своему механизму к только что опи санной реакции гепатоцитов на глюкагон. В мышечных клетках появ ляется фосфорилаза "a" и инактивируется гликогенсинтетаза, а об разовавшийся гл-6-ф используется как энергетическое "топливо", окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сок ращение. людающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, уско ряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание глюкозы в крови - защитная реакция, направленная на экстренную мобилизация энергетических ресурсов. Важнейшими функциями моносахаридов в организме являются энер гетическая и пластическая; обе эти функции реализуются в ходе окислительного распада моносахаридов в клетках. При окислении уг леводов выделяется 4, 1 ккал/г ( около 17 кДж/г ) свободной энер гии и за счет окисления углеводов человек покрывает 55-60% своих общих энергозатрат. В ходе окисления углеводов образуется большое количество промежуточных продуктов распада, которые используются для синтеза различных липидов, заменимых аминокислот и др. необ ходимых клеткам соединений. Кроме того, при окислении углеводов в клетках идет генерация восстановительных потенциалов, которые в дальнейшем используются ими в восстановительных реакциях биосин тезов, в процессах детоксикации, для контроля уровня перекисного окисления липидов и др. Главным моносахаридом, подвергающимся окислительным превра щениям в клетках, является глюкоза, поскольку именно она в наи больших количествах поступает из кишечника во внутреннюю среду организма, именно она синтезируется при глюконеогенезе или обра зуется в свободном виде или же в виде фосфорных эфиров при рас щеплении гликогена. Роль других моносахаридов менее значительна, так как их количество, поступающее в клетки в количественном от ношении сильно варьирует в зависимости от состава пищи. Известно несколько метаболических путей окисления глюкозы, главными из которых являются: Глубина окислительного расщепления молекулы глюкозы может быть различной: от окисления одной из концевых группировок молекул до карбоксильной группы, что происходит при образовании глюкуро новой кислоты, до полной деградации молекулы глюкозы при ее аэро бном распаде. В клетках аэробных организмов основным, по крайней мере в отношении общего количества расщепляющейся глюкозы, является ее аэробный распад до углекислого газа и воды. При расщеплении 1 М глюкозы ( 180 г ) в аэробных условиях выделяется 686 ккал свобод ной энергии. Сам 2процесс аэробного окисления глюкозы 0 можно разде лить на 3 этапа: 2. Окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетил-КоА. 3. Окисление ацетила в цикле Кребса ( ЦТК ), сопряженное с работой цепи дыхательных ферментов. Глюкоза ----> 2 пируват ----->2 ацетил-КоА -----> 4СО 42 0+ 10 Н 42 0О ¦ ¦ + 2 СО ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ По современным представлениям 2первый 0 2этап 0 окисления глюкозы протекает в цитозоле и 2катализируется 0 надмолекулярным белковым комплексом - 2гликолитическим метаболоном 0, включающим в себя до десятка отдельных ферментов. Первый этап окисления глюкозы может быть в свою очередь раз делен на 2 стадии. В реакциях первой стадии происходит фосфорили рование глюкозы, изомеризация остатка глюкозы в остаток фруктозы, дополнительное фосфорилирование уже фруктозного остатка и, нако нец. расщепление гексозного остатка на два остатка фосфотриоз: СН 42 0ОН СН 42 0ОРО 43 0Н 42 Эта реакция катализируется ферментом 1гексокиназой 0. В качестве фо сорилирующего агента в клетке используется АТФ. Реакция сопровож дается потерей свободной энергии порядка 5, 0 ккал/моль и в усло виях клетки является необратимой. Вторая реакция, катализируемая 1фосфогексоизомеразой 0, легко обра тима. РО 43 0Н 42 0-О 4- 0СН 42 0 О РО 43 0Н 42 0-О 4- 0СН 42 0 О ¦ / \ Н ¦ / \ Н Третья реакция катазируется ферментов 1фосфофруктокиназой 0. В этой реакции также теряется 3, 4 ккал/моль энергии и она, как и гексо киназная реакция, в условиях клетки необратима. 4 1. 0 Н\Н НО/¦ ¦ ¦ С---С СН 42 0О-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 ОН Н Фосфодигидр- 3-Фосфогли Эта реакция катализируется ферментом 1альдолазой 0, реакция обрати ма. В результате реакции фруктозо-1, 6-бисфосфат расщепляется на два триозофосфата 1. Фосфодигидроксиацетон ( ФДА ) в условиях клетки легко изомери зуется в 3-фосфоглицериновый альдегид ( ФГА ) при участии фермен та 1триозофосфатизомеразы 0 в ходе пятой реакции. Поэтому мы можем считать, что на первой стадии этого этапа затрачивается 2 АТФ, а из молекулы глюкозы образуется две молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида. На второй стадии первого этапа окисления глюкозы ФГА превраща ется в пируват. Поскольку при распаде молекулы глюкозы образуется 2 молекулы ФГА, при дальнейшем описании процесса мы дожны учесть это обстоятельство. Следующая реакция рассматриваемого процесса является окисли тельной реакцией: 2 НСОН + 2НАД 5+ 0 + 2Н 43 0РО 44 0 5---- 0> 2 НСОН + 2НАДН+Н 5+ ¦ 5¦ Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 ФГА 1, 3-дифосфоглице В ходе этой реакции, катализируемой 1дегидрогеназой 3 0- 1фосфоглице 0 1ринового 0 1альдегида 0, происходит окисление ФГА в 1, 3-дифосфоглице риновую кислоту. Окисление идет путем дегидрирования, а отщеплен ные от субстрата атомы водорода переносятся на НАД 5+ 0 с образова нием восстановленной формы кофермента. Энергия окисления накапли вается в клетке , во-первых, в виде энергии восстановленного НАДН+Н 5+ 0, а, во-вторых, в виде макроэргической связи продукта окис ления с участвующей в реакции фосфорной кислотой, т. е. в макроэр гической связи 1, 3-дифосфоглицериновой кислоты. В седьмой реакции остаток фосфорной кислоты из 1, 3-дифосфо глицерата вместе с запасом энергии, накопленной в макроэргической связи, переносится на АДФ с образованием АТФ: Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 1, 3-дифосфоглицериновая 3-фосфоглицериновая Эта обратимая реакция катализируется ферментом 1фосфоглицераткина 0 1зой 0. Далее идет обратимая изомеризация 3-фосфоглицериновой кисло ты в 2-фосфоглицериновую кислоту при участии фермента 1фосфоглице 1ратмутазы 0: В следующей , девятой по счету 1, 0 реакции идет отщепление воды от 2-фосфоглицериновой кислоты: 9. 2 НСО-РО 43 0Н 42 0 5------ 0> 2 С 4~ 0О-РО 43 0Н 42 0 + 2 Н 42 0О 5¦ ¦ В ходе отщепления воды идет перераспределение электронной плотно сти в молекуле с образованием макроэргической связи между вторым атомом углерода енольной формы пировиноградной кислоты и остатком фосфорной кислоты. Реакция обратима, она катализируется ферментом Накопленная в макроэргической связи ФЭП энергия вместе с остатком фосфорной кислоты в ходе следующей реакции переносится на АДФ с образованием АТФ. Реакция катализируется 1пируваткиназой 0. 2 С 4~ 0 О-РО 43 0Н 42 0+ 2 АДФ 5------ 0> 2 С=О + 2 АТФ 5¦ 0 5¦ Реакция сопровождается потерей 7, 5 ккал/моль энергии и в условиях клетки практически необратима. Суммарное уравнение первого этапа аэробного окисления глюкозы: 1----------------------------------------------------------------¬ 1¦ 0 Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н 43 0РО 44 0 + 2 НАД 5+ 0----> 1¦ 1¦ 0 -----> 2 пируват + 2 АТФ + 2 НАДН+Н 5+ 0 + 2 Н 42 0О 1¦ 1+ 0--------------------------------------------------------------- 1+ 1¦ 0 В ходе этого этапа высвобождается 140 ккал/моль энергии, ос- 1¦ 1¦ 0 новная ее часть ( около 120 ккал/моль ) накапливается в клетке 1¦ 1¦ 0 в виде энергии 2 АТФ и энергии 2 восстановленных НАД 5+ 0 1¦ 1L--------------------------------------------------------------- из которого следует, что на первом этапе молекула глюкозы расщеп ляется до двух молекул пировиноградной кислоты, при этом клетка на каждую молекулу расщепленной глюкозы получает 2 молекулы АТФ и две молекулы восстановленного НАДH+H 5+ 0. Регуляция работы первого этапа аэробного расщепления глюкозы осуществляется с помощью термодинамических механизмов и с помощью механизмов аллостерической модуляции регуляторных ферментов, при нимающих участие в работе этого метаболического пути. С помощью термодинамических механизмов осуществляется конт роль направления потока метаболитов по данному метаболическому пути. В описанную систему реакций включены три реакции, в ходе которых теряется большое количество энергии: гексокиназная ( G 50 0= - 5, 0 ккал/моль ), фосфофруктокиназная ( G 50 0= -3, 4 ккал/моль ) и пируваткиназная ( G 50 0= - 7, 5 ккал/моль ). Эти реакции в клетке практически не обратимы, в особенности пируваткиназная реакция, и за счет их необратимости процесс становится необратимым в целом. Интенсивность потока метаболитов по рассматриваемому метабо лическому пути контролируется в клетке за счет изменения актив ности включенных в систему аллостерических ферментов: гексокина зы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Таким образом, пункты тер модинамического контроля метаболического пути одновременно явля ются и участками, на которых осуществляется регуляция интенсив ности потока метаболитов. Главным регуляторным звеном системы является фосфофруктоки наза. Активность этого фермента подавляется высокими концентраци ями АТФ в клетке, степень аллостерического ингибирования фермента АТФ усиливается при высоких концентрациях цитрата в клетке. АМФ является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы. Гексокиназа ингибируется по аллостерическому механизму высо кими концентрациями Гл-6-ф. В этом случае мы имеем делом с рабо той сопряженного регуляторного механизма. В клетке после угнете ния активности фосфофруктокиназы высокими концентрациями АТФ на капливается Фр-6-ф, а значит накапливается и Гл-6-ф, поскольку реакция, катализируемая фосфогексоизомеразой, легко обратима. В таком случае повышение концентрации АТФ в клетке ингибирует акти вность не только фосфофруктокиназы, но и гексокиназы. Очень сложно выглядит регуляция активности третьей киназы пируваткиназы. Активность фермента стимулируется Гл-6-ф, Фр-1, 6-бф и ФГА по аллостерическому механизму - так называя активация предш ественником. В свою очередь, высокие внутриклеточные концентрации АТФ, НАДН, цитрата, сукцинил-КоА и жирных кислот угнетают активность фермента по аллостерическому механизму. В целом, расщепление глюкозы до пирувата тормозится на уровне 3 указанных киназ при высокой концентрации АТФ в клетке, т. е. в ус ловиях хорошей обеспеченности клетки энергией. При недостатке энергии в клетке активация расщепления глюкозы достигается, во пер вых, за счет снятия аллостерического ингибирования киназ высокими концентрациями АТФ и аллостерической активации фосфофруктокиназы АМФ и, во-вторых, за счет аллостерической активации пируваткиназы предшественниками: Гл-6-Ф, Фр-1, 6-бф и ФГА. Каков смысл ингибирования цитратом фосфофруктокиназы и цит ратом и сукцинил-КоА - пируваткиназы? Дело в том, что из одной молекулы глюкозы образуется две молекулы ацетил-КоА, который за тем окисляется в цикле Кребса. Если в клетке накапливаются цитрат и сукцинил-КоА, значит цикл Кребса не справляется с окислением уже наработанного ацетил-КоА и есть смысл притормозить его допол нительное образование, что и достигается ингибированием фосфоф руктокиназы и пируваткиназы. Наконец, угнетение окисления глюкозы на уровне пируваткиназы при повышении концентрации жирных кислот направлено на сбережение глюкозы в клетке в условиях, когда клетка обеспечена другим, бо лее эффективным видом энергетического топлива. В аэробных условиях пировиноградная кислота подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. Это превращение 2катализируется 0 надмолекулярным 2пируватдегидрогеназным 2комплексом 0, локализованным в матриксе митохондрий. В состав пиру ватдегидрогеназного комплекса входят три различных фермента: пи руватдекарбоксилаза, дигидролипоатацетилтрансфераза и дегидроге наза дигидролипоевой кислоты, их количественные соотношения в составе комплекса зависят от источника выделения, как правило это соотношение приближается к 30: 1: 10. Первый фермент этого комплекса - 1пируватдекарбоксилаза 0 ( Е1) катализирует реакцию: Н СН 43 0-СО-СООН + ТДФ-Е1 1---- 0> СО 42 0 + СН 43 0- С-ТДФ-Е1 ОН с образованием углекислого газа и активированного ацетальдегида, связанного с тиаминдифосфатом - простетической группой фермента. Второй фермент - 1дигидролипоатацетильрансфераза 0 ( Е2 ) ка тализирует два последовательных превращения: а) на первом этапе идет перенос активированного остатка аце тальдегида на простетическую группу фермента - липоевую кислоту, причем этот перенос сопровождается одновременным окислением аль дегидной группы до карбоксильной группы: СН 43 0-С -ТДФ-Е1 + 1¦ 0 ЛК-Е2 1---- 0> ЛK-Е2 + ТДФ-Е1 ОН S/ CH 43 0- C- S/ кислоты, жестко связанной с ферментом, на свободный HS-КоА: HS\ HS\ Образуются ацетил-КоА и фермент Е2 с восстановленной формой ко фермента. Третий фермент - 1дегидрогеназа 0 1дигидролипоевой 0 1кислоты 0 ка тализирует превращение восстановленной формы липоевой кислоты предыдущего фермента в окисленную форму: ЛК-Е 42 0 + НАД 5+ 0 4------- 0> 4¦ 0 ЛК-Е 42 0 + НАДН+Н 5+ HS/ Е 43 0 S/ В состав фермента входит в качестве простетической группы ФАД и фактически атомы водорода с восстановленной формы липоевой кисло ты вначале переносятся на ФАД, а затем уже переносятся на НАД 5+ 0с образованием его восстановленной формы. Следует напомнить, что при окислении глюкозы образуется 2 молекулы пирувата, что следует учесть при написании суммарного уравнения окислительного декарбоксилирования пирувата: 4---------------------------------------------------------------¬ 4¦ 0 2Пируват +2НАД 5+ 0 +2HS-КоА --->2Ацетил-КоА +2НАДН+Н 5+ 0 +2СО 42 0 4¦ 4¦ 0______________________________________________________________ 4¦ 4¦ 0 В ходе окисления 2 моль пирувата высвобождается около 120 4¦ 4¦ 0 ккал энергии, из них около 100 ккал накапливается ввиде энер- 4¦ 4¦ 0 гии восстановленного НАД. Остальная энергия рассеивается в 4¦ 4¦ 0 виде теплоты. 4¦ 4L-------------------------------------------------------------- Превращение пирувата в ацетил-КоА в ходе функционирования пируватдегидрогеназного комплекса необратимо, посколько сопровож дается потерей 11, 5 ккал/моль энергии в расчете на 1 моль окис ленного пирувата. Таким образом, мы имеем дело еще с одним пунк том термодинамического контроля в общей метаболической системе аэробного окисления глюкозы. рогеназному комплексу осуществляется за счет работы двух механиз мов: ковалентной модификации и аллостерической модуляции. Ковале нтная модификация реализуется в виде фосфорилирования и дефосфо рилирования комплекса: Страницы: 1, 2 |
|
© 2007 |
|