 |
РУБРИКИ |
Идиопатическая кардиомиопатия - (реферат) |
РЕКЛАМА |
||
|
Идиопатическая кардиомиопатия - (реферат)p>Фосфорилирование усиливается при высоких соотношениях АТФ/АДФ, НАДН/НАД 5+ 0 и ацетил-КоА/КоА. Иначе говоря, активность комплекса снижается, если клетка хорошо обеспечена энергией ( мно го АТФ и НАДН 5 0 ) или же цикл Кребса не справляется с окислением имеющегося ацетил-КоА. А дефосфорилирование стимулируется по ал лостерическому механизму пируватом, т . е. накопление пирувата в клетке ускоряет его утилизацию - уже известный нам механизм сти муляции предшественником.Образовавшийся ацетил-КоА, как уже неоднократно упоминалось. поступает в цикл трикарбоных кислот, работа которого сопряжена с функционированием цепи дыхательных ферментов. При функционирова нии этих двух метаболических путей остаток ацетила окисляется до углекислого газа и воды. В качестве напоминания можно привести суммарную реакцию окис ления ацетила ( из ацетил-КоА ) в цикле Кребса: Ацетил-КоА + НАД 5+ 0 + ФАД + ГДФ + Ф + 2Н 42 0О 4----- 0> 4------ 0> 2 СО 42 0 + КоА + ГТФ + 3 НАДН+Н 5+ 0 + ФАДН 42 Далее уже можно написать суммарное уравнение для всех трех этапов окисления молекулы глюкозы: 4---------------------------------------------------------------¬ 4¦ 0 Глюкоза + 2 АДФ + 2 ГДФ + 4Ф + 10 НАД 5+ 0 + 2 ФАД + 2 Н 42 0О 4--- 0> 4¦ 4¦ 0 5 0 4---- 0> 6 СО 42 0 + 2 АТФ + 2 ГТФ + 10 НАДН+Н 5+ 0 + 2 ФАДН 42 0 4¦ 4L-------------------------------------------------------------- Из уравнения следует, что аэробное окисление одной молекулы глюкозы сопровождается образованием 6 молекул углекислого газа, 4 макроэргов ( 2АТФ и 2 ГТФ ), а также 12 восстановленных кофермен тов ( 10 НАДН и 2 ФАДН 42 0) Полный расчет энергетической эффективности аэробного окисле ния глюкозы можно произвести, руководствуясь следующей далее схе мой: 42АДФ 0 4 1АТФ 0 2НАДН+Н 5+ 0 2НАДН+Н 5+ 42АТФ 0 ^ 4 1АДФ 0+2 1Ф 0 ^ 2НАД 5+ 0 4^ 0 2НАД 5+ 0 4^ 2Глюкоза 0 ------> 22 0 2ФГА 0 --------------------> 22 0 2Пируват 0 --T-------> ---> 22 0 2Ацетил 0- 2КоА 0 ----------------------------------------> 24 0 2СО 42 ния клетка получает 6 макроэргических эквивалентов ( 4АТФ + 2ГТФ) в) за счет окислительного фосфорилирования в цепи ды хательных ферментов, куда будут поступать атомы водорода с восс тановленных коферментов, клетка получит 34 молекулы АТФ ( З0 мо лекул АТФ за счет окисления 10 НАДН и еще 4 молекулы АТФ за счет окисления 2 молекул ФАДН 42 0 ). ----------------------------------------------------------------¬ ¦ Таким образом, при окислении 1 молекулы глюкозы до угле- ¦ ¦ кислого газа и воды клетка получит 38 молекул АТФ ( 40 синте- ¦ ¦ зируется и 2 расходуется ). ¦ L--------------------------------------------------------------- Оценка энергетической эффективности процесса в плане акку муляции энергии окисления может быть проведена исходя из того, что свободная энергии гидролиза моля макроэргических связей АТФ в стандартных условиях составляет -7, 3 ккал. В таком случае окисле ние 1 моля глюкозы сопровождается аккумуляцией в АТФ и ГТФ 278 ккал энергии, что составляет около 40% от общего количества энергии, высвобождающейся при окислении 1 моля глюкозы (686 ккал). Второй важной функцией аэробного окисления глюкозы является пластическая функция. Из промежуточных продуктов ее окисления синтезируется много различных соединений, необходимых клетке: а) Гл-6-ф используется в клетке для синтеза пентоз и глю Безусловно, этот перечень может быть продолжен. Важно отметить, что атомы углерода из молекулы глюкозы могут оказаться в составе соединений различных классов, что было однозначно доказано с по мощью метода меченых атомов. В процессе пищеварения из кишечника в кровь в ощутимых коли чествах могут поступать галактоза или фруктоза. При расщеплении этих соединений в клетках уже на начальных этапах происходит об разование метаболитов, общих с рассмотренным нами путем распада глюкозы. Галактоза, поступающая в клетки, подвергается фосфорилирова нию при участии фермента 1галактокиназы 0: НО /Н \ОН НО /Н \О - РО 43 0Н 42 С С 1 + 0 АТФ --------> С С В следующей реакции образовавшийся Гал-1-ф взаимодействует с УДФ-глюкозой с образованием УДФ-галактозы: Н\ОН Н/Н + УДФ-глюкоза ---> Н\ОН Н/Н + Глюкозо-1 С--- С С--- С фосфат Реакция катализируется ферментом 1гексозо 1 фосфатуридилтрансфе 1разой 0. Далее УДФ-галактоза изомеризуется в УДФ-глюкозу при участии фермента 1эпимеразы 0: Затем при взаимодействии с следующей молекулой Гал-1-ф обра зовавшийся в составе УДФ-глюкозы глюкозный остаток выделяется в виде глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф изомеризуется при участии фосфо глюкомутазы в гл-6-фосфат и включается в общий путь окисления глюкозы. Фруктоза также после поступления в клетки подвергается фос форилированию с использованием в качестве фосфорилирующего агента АТФ. Реакция катализируется ферментом 1фруктокиназай 0. Образовавший ся Фр-1-ф расщепляется на глицериновый альдегид и фосфогидрокси ацетон ( ФГА ) при участии фермента 1фруктозо 0- 11 0- 1фосфатальдо 0 1лазы 0 . Глицериновый альдегид при участии фермента 1триозокиназы превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид, в ходе фосфорилиро вания используется молекула АТФ, переходящая в АДФ. Фосфогидр оксиацетон при участии 1триозофосфатизомеразы 0 также превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид. Таким образом, из молекулы фрук тозы получается 2 молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида, а 3-ФГА является промежуточным метаболитом окислительного расщепления глю козы. Возможен другой вариант начального этапа метаболизма фрукто зы. В этом случае фруктоза подвергается фосфорилированию при участии фермента гексокиназы с образованием фруктозо-6-фосфата с использованием в качестве фосфорилирующего агента АТФ. Однако способность гексокиназы фосфорилировать фруктозу сильно ингибиру ется в присутствии глюкозы, поэтому считается маловероятным, что бы этот вариант использования фруктозы играл сколь-либо сущест венную роль в ее метаболизме. Окислительное расщепление остатков глюкозы из молекулы гли когена чаще всего начинается с его фосфоролитического расщепле ния: при участии фермента фосфорилазы с использованием неоргани ческого фосфата от молекулы гликогена последовательно отщепляются моносахаридные блоки с образованием глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф при участии фосфоглюкомутазы превращается в гл-6-Ф - метаболит окис лительного пути расщепления глюкозы. Такой путь использования гликогена характерен для клеток мышц или печени. Для клеток мозга или кожи преобладающим является амилолити ческий путь расщепления гликогена: вначале под действием фермен тов амилазы и мальтазы гликоген расщепляется до свободной глюко зы, а затем глюкоза фосфорилируется и подвергается дальнейшему окислению уже известным нам путем. Человек является аэробным организмом, так как основным ко нечным акцептором отщепляемых от окисляемых субстратов атомов во дорода является кислород. Парциальное давления кислорода в тканях составляет в среднем 35-40 мм рт. ст. Но это вовсе не значит, что при определенных условиях в тканях не возникает дефицит кислорода, делающий невозможным протекание аэробных окислительных процессов. Торможение окислительных процессов при дефиците кислорода связано с тем, что клеточный пул НАД 5+ 0 и других коферментов. способных ак цептировать атомы водорода от окисляемых субстратов, весьма ограни чен. Как только основная их масса переходит в восстановленное состояние из-за дефицита кислорода, дегидрирование субстратов прекращается. Развивается гипоэнергетическое состояние, которое может стать причиной гибели клеток. В подобного рода условиях в клетках различных органов и тка ней включаются механизмы, обеспечивающие клетки энергией, не за висящие от наличия кислорода. Основными из них являются 2анаэроб 0 2ное окисление 0 глюкозы - анаэробный 2гликолиз 0, и анаэробное расщеп ление гликогена - 2гликогенолиз 0. В анаэробных условиях расщепление глюкозы и гликогена идет абсолютно идентичными по сравнению с ра нее рассмотренными нами метаболическими путями вплоть до образо вания пирувата. Однако далее эти пути расходятся: если в аэробных условиях пируват подвергается окислительному декарбоксилированию, то в анаэробных условиях пировиноградная кислота восстанавливает ся в молочную кислоту. Реакция катализируется ферментом 1лактатде 0 1гидрогеназой 0: Поскольку в ходе лактатдегидрогеназной реакции используются молекулы НАДН+Н 5+ 0, ранее образовавшиеся при окислении 3-фосфогли цериноваго альдегида в 1, 3-дифосфоглицериновую кислоту: Глюкоза(гликоген) --> Гл-6-ф --> Фр-6-ф --> Фр-1, 6-бисфосфат --> ----> 2 цериновый ---------------> 2 глицериновая --¬ альдегид -------->-¬ кислота ¦ система становится независимой от кислорода, т. е. может работать в анаэробных условиях. Комбинация реакций, в ходе которых окисление 3-ФГА в 1, 3-ДФГК генерирует НАДН+Н 5+ 0, используемый в дальнейшем для восстановления пирувата в лактат, получила название 2гликоли 0 2тической оксидоредукции 0. Разумеется, расщепление глюкозы до лактата сопровождается высвобождением лишь 1/12 - 1/13 всей заключенной в химических связях глюкозы энергии ( ~ 50 ккал/моль ), тем не менее на каждую распавшуюся в ходе анаэробного гликолиза молекулу глюкозы клетка получает 2 молекулы АТФ (2 АТФ расходуется и 4 АТФ синтезируется). При гликогенолизе клетка получит 3 молекулы АТФ на каждый остаток глюкозы из молекулы гликогена ( 1 АТФ расходуется и 4 АТФ синте зируется ). Несмотря на очевидную невыгодность в отношении коли чества высвобождаемой энергии анаэробные гликолиз и гликогенолиз позволяют клеткам существовать в условиях отсутствия кислорода. ----------------------------------------------------------------¬ ¦ Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н 43 0РО 44------- 0> 2 Лактат + 2 АТФ + 2 Н 42 0О ¦ L--------------------------------------------------------------- Анаэробный путь окисления глюкозы и анаэробное расщепление гликогена играют важную роль в обеспечении клеток энергией, во первых, в условиях высокой экстренно возникающей функциональной нагрузки на тот или иной орган или организм в целом, примером че го может служить бег спортсмена на короткую дистанцию. Во-вторых, эти процессы играют большую роль в обеспечении клеток энергией при гипоксичеких состояниях, например, при тромбозах артерий в период до развития коллатерального кровообращения или при тяжелых шоковых состояниях с выраженными расстройствами гемодинамики. Активация анаэробного окисления углеводов приводит к увели чению продукции лактата в клетках и тканях. При сохранении крово обращения этот наработанный в клетках лактат выносится кровью и основная его часть метаболизируется в печени или в сердечной мыш це. В миокарде лактат окисляется до углекислого газа и воды; в печени же лишь примерно 1/5 поступающего лактата подвергается окислению до конечных продуктов, а 4/5 - ресинтезируются в глюкозу в ходе интенсивно идущего в печени процесса глюконеогенеза. Если же вынос лактата из гипоксической ткани невозможен, то при его накоплении в клетках за счет повышения концентрации про тонов ингибируется фосфофруктокиназа, в результате чего ингибиру ются и гликолиз, и гликогенолиз. Клетки, лишенные последних ис точников энергии, обычно погибают, что наблюдается при инфарктах различных органов, в особенности при инфаркте миокарда. Следует заметить, что в клетках некоторых органов и тканей человека образование молочной кислоты происходит и в обычных, т. е. в аэробных условиях. Так. в эритроцитах, не имеющих мито хондрий. все необходимое для них количество энергии вырабатывает ся в ходе гликолиза. К тканям с относительно высоким уровнем аэ робного гликолиза относятся также сетчатка глаза и кожа. Высокий уровень аэробного гликолиза присущ также многим опухолям. Биосинтетические процессы, протекающие в клетках, нуждаются не только в энергии, им необходимы также восстановительные экви валенты в виде НАДФН+Н 5+ 0и целый ряд моносахаридов, имеющих в своем составе пять атомов углерода, такие как рибоза, ксилоза и др. Образо вание восстановленного НАДФ идет в пентозном цикле окисления уг леводов, а образование пентоз может происходить как в пентозном цикле окисления, так и в других метаболических путях. Этот метаболический путь известен также как 2пентозофосфатный 2цикл окисления глюкозы 0 или апотомический путь окисления. Пентоз ный путь окисления углеводов включает в себя достаточно много от дельных парциальных реакций. Он может быть разделен на две части: окислительный его этап и неокислительный этап. Мы с вами остано вимся преимущественно на его окислительном этапе, поскольку этого вполне достаточно, чтобы понять биологическую роль рассматривае мого метаболического процесса. Итак, как обычно, первой реакцией является реакция фосфорили рования глюкозы: На следующей стадии происходит окисление Гл-6-ф путем его дегидрирования: Далее идет взаимодействие 6-фосфоглюконолактона с молекулой воды, что сопровождается разрывом цикла с образование 6-фосфоглю коновой кислоты. Реакция катализируется ферментом 1лактоназой 0. А затем 6-фосфоглюконат подвергается окислительному декарбоксилиро ванию с образованием рибулозо-5-фосфата, углекислого газа и вос становленного НАДФ; эта реакция катализируется 6- 1фосфоглюконатде 0 1гидрогеназой 0. Последовательность из двух описанных реакций предс тавлена на приведенной ниже схеме: СН 42 0ОРО 43 0Н 42 0 СООН СН 42 0ОН ¦ 1¦ 0 НАДФН+Н 5+ 0 1¦ С--- О НСОН НАДФ 5+ 0 4^ 0 С=О Н/Н \ 1 ¦ 0 L------- ¦ С С=О + Н 42 0О 1---- 0> НОСН 1---------------- 0> НСОН НО\ОН Н/ 1¦ 0 2- 0 СО 42 0 ¦ С--- С НСОН НСОН 6-фосфоглюконо 1- 0 1¦ 0 Рибулозо-5 лактон Н 42 0СО - РО 43 0Н 42 0 фосфат 6-фосфоглюконат Суммарное уравнение окислительного этапа пентозного цикла окисления : ----------------------------------------------------------¬ 5¦ 0 Глюкоза + АТФ + 2 НАДФ 5+ 0+ Н 42 0О ----> ¦ ¦ ----> Рибулозо-5-ф + СО 42 0+ 2НАДФН+Н 5+ 0 + АДФ ¦ L--------------------------------------------------------- Часто началом пентозного цикла окисления углеводов считают реакцию окисления Гл-6-ф, в последнем случае суммарное уравнение окислительного этапа цикла приобретает вид: 5-------------------------------------------------------------¬ 5¦ 0 Гл-6-ф + 2НАДФ 5+ 0 + Н 42 0О ----> Рибулозо-5-ф + СО 42 0 + 2НАДФН+Н 5+¦ 5L------------------------------------------------------------ В ходе неокислительного этапа цикла в результате изомеризации образуются необходимые для клетки фосфорилированные пентозы 5: 0 рибо зо-5-фосфат и ксилулозо-5-фосфат. Кроме того, важно отметить , что на этом этапе образуются промежуточные продукты, идентичные с промежуточными продуктами первого этапа аэробного окисления глю козы: 3-фосфоглицериновый альдедид и Фр-6-ф. За счет этих общих промежуточных соединений создается возможность переключения пото ка метаболитов с пентозного цикла окисления на путь аэробного (или анаэробного) окисления глюкозы и наоборот. За шесть оборотов пентозного цикла окисления полностью сго рает один остаток глюкозы, так что суммарное уравнение окисления глюкозы в цикле, начиная с Гл-6-ф, можно представить в следующем виде: --------------------------------------------------------- 5--¬ 5¦ 0 Гл-6-ф + 7 Н 42 0О + 12 НАДФ 5+ 0 5---- 0> 6 СО 42 0 + Ф + 12 НАДФН+Н 5+ ¦ 5L---------------------------------------------------------- Пентозофосфатный цикл активно функционирует в печени, жиро вой ткани, коре надпочечников, семенниках и в молочной железе в период лактации. В этих тканях активно идут процессы синтеза выс ших жирных кислот, аминокислот или стероидов, нуждающиеся в вос становительных эквивалентах в виде НАДФН+Н 5+ 0. Цикл интенсивно рабо тает также в эритроцитах, в которых НАДФН+Н 5+ 0 используется для по давления перекисного окисления мембранных липидов. Мышечная ткань содержит очень малые количества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, тем не менее, она также способна синтезировать необходимую клеткам рибозу. Глюкуроновая кислота является соединением, выполняющим в ор ганизме несколько функций: а) она входит в состав гетероолиго- и гетерополисахаридов, выполняя таким образом структурную функцию, в) она может быть преобразована в клетках в пентозу - ксилу лозу ( которая , кстати, является общим промежуточным метаболитом с пентозным циклом окисления глюкозы ). В организме большинства млекопитающих по этому метаболическому пути идет синтез аскорбиновой кислоты; к сожалению, у приматов и морских свинок не синтезируется один из ферментов, необходимых для превращения глюкуроновой кислоты в аскорбиновую и человек нуждается в поступлении аскорбиновой кислоты с пищей. С С ---------> С С ----> С С ---> НО\ОН Н/ОН 4 Гексоки- 0 НО\ОН Н/ОН 4ФГМ 0 НО\ОН Н/О-РО 43 0Н 42 С--- С 5наза 0 С--- С С--- С 4УДФ-глюкозо- 0НО\ОН Н/О - УДФ 4Дегидрогеназа 0 4 0НО\ОН Н/О - УДФ 4пирофосфори- 0 С--- С 4УДФ-глюкозы 0 4 0 С--- С 4лаза 0 Н ОН Н ОН В условиях недостаточного поступления углеводов в пище или даже их полного отсутствия все необходимые для организма человека углеводы могут синтезироваться в клетках. В качестве соединений, углеродные атомы которых используются при биосинтезе глюкозы, мо гут выступать лактат, глицерол, аминокислоты и др. Сам 2процесс 2синтеза глюкозы из соединений неуглеводной природы 0 носит название 2глюконеогенез 0. В дальнейшем из глюкозы или из промежуточных про дуктов ее метаболизма могут быть синтезированы все другие соеди нения, относящиеся к углеводам. Рассмотрим процесс синтеза глюкозы из лактата. Как мы уже упоминали, в гепатоцитах примерно 4/5 поступающего из крови лак тата преобразуется в глюкозу. Синтез глюкозы из лактата не может быть простым обращением процесса гликолиза, так как в гликолиз включены три киназные реакции: гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная - необратимые по термодинамическим причинам. Вместе с тем, в ходе глюконеогенеза используются ферменты гликоли за, катализирующие соответствующие обратимые равновесные реакции, типа альдолазы или енолазы. Глюконеогенез из лактата начинается с превращения последнего в пируват с участием фермента лактатдегидрогеназы: Наличие индекса "2" перед каждым членом уравнения реакции обус ловлено тем, что для синтеза одной молекулы глюкозы требуется две молекулы лактата. Пируваткиназная реакция гликолиза необратима, поэтому невоз можно получить фосфоенолпируват (ФЭП) непосредственно из пирува та. В клетке эта трудность преодолевается с помощью обходного пу ти, в котором участвуют два дополнительных фермента, не работаю щие при гликолизе. Вначале пируват подвергается энергозависимому карбоксилированию с участием биотинзависимого фермента 1пируват 0 1карбоксилазы 0: 2 С=О + 2 СО 42 0+ 2 АТФ 1------> 0 2 С=О + 2 АДФ + 2 Ф 1¦ 0 1¦ А затем в результате энергозависимого декарбоксилирования щавеле воуксуная кислота превращается в ФЭП. Эту реакцию катализирует фермент 1фосфоенолпируваткарбоксикиназа ( ФЭП-карбоксикиназа ) 0, а источником энергии является ГТФ: 2 уксусная + 2 ГТФ -------> 2 С 4~ 0О-РО 43 0Н 42 0 +2 ГДФ +2 Ф кислота ¦ Далее все реакции гликолиза вплоть до реакции, катализируе мой фосфофруктокиназой обратимы. Необходимо лишь наличие 2 моле кул восстановленного НАД, но он получен в ходе лактатдегидроге назной реакции. Кроме того, необходимы 2 молекулы АТФ для обраще ния фосфоглицераткиназной киназной реакции: 2 ФЭП + 2 НАДН+Н 5+ 0 + 2 АТФ 4---- 0> Фр-1, 6-бисФ + 2НАД 5+ 0+ 2АДФ + 2Ф Необратимость фосфофруктокиназной реакции преодолевается пу тем гидролитеческого отщепления от Фр-1, 6-бисФ остатка фосфорной кислоты, но для этого требуется дополнительный фермент 1фруктозо 0 1, 6- 1бисфосфатаза 0: Фруктозо-6-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат, а от последнего гидролитеческим путем при участии фермента 1глюко 0 1зо-6-фосфатазы 0 отщепляется остаток фосфорной кислоты, чем преодо левается необратимость гексокиназной реакции: ------------------------------------------------------------¬ ¦ 2 лактат + 4 АТФ + 2 ГТФ + 6 Н 42 0О -------> ¦ ¦ -------> Глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 Ф ¦ L----------------------------------------------------------- Из уравнения следует, что на синтез 1 молекулы глюкозы из 2 молекул лактата клетка затрачивает 6 макроэргических эквивалентов. Это означает, что синтез глюкозы будет идти лишь в том случае, когда клетка хорошо обеспечена энергией. Промежуточным метаболитом глюконеогенеза являются ЩУК, кото рая одновременно является и промежуточным метаболитом цикла три карбонывых кислот. Отсюда следует: 2любое соединение 0, 2углеродный 2скелет которого может быть превращен 0в ходе обменных процессов 2в 2один из промежуточных продукта цикла Кребса или в пируват 0, 2может через преобразование его в ЩУК 2быть использовано для синтеза глю 2козы 0. Этим путем для синтеза глюкозы используются углеродные ске леты ряда аминокислот. Некоторые аминокислоты, например, аланин или серин, в ходе своего расщепления в клетках преобразуются в пируват, также, как мы уже выяснили, являющийся промежуточным продуктом глюконеогенеза. Следовательно, и их углеродные скелеты могут быть использованы для синтеза глюкозы. Наконец, при расщеп лении глицерола в клетках в качестве промежуточного продукта об разуется 3-фосфоглицериновый альдегид, который тоже может вклю чаться в глюконеогенез. Мы выяснили, что для протекания глюконеогенеза требуется 4 фермента, не принимающих участия в окислительном расщеплении глю козы - это пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1, 6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Естественно ожи дать, что регуляторными ферментами глюконеогенеза будут ферменты, не принимающие участие в расщеплении глюкозы. Такими регуляторны ми ферментами являются пируваткарбоксилаза и фруктозо-1, 6-бисфос фатаза. Активность пируваткарбоксилазы ингибируется по аллостери ческому механизму высокими концентрациями АДФ, а активность Фр-1, 6 бисфосфатазы также по аллостерическому механизму угнетается высокими концентрациями АМФ. Таким образом, в условиях дефицита энергии в клетках глюконеогенез будет заторможен, во-первых, из-за недостатка АТФ, а, во-вторых, из-за аллостерического инги бирования двух ферментов глюконеогенеза продуктами расщепления АТФ -- АДФ и АМФ. Нетрудно заметить, что скорость гликолиза и интенсивность глюконеогенеза регулируются реципрокно. При недостатке энергии в клетке работает гликолиз и ингибирован глюконеогенез, в то время как при хорошем энергетическом обеспечении клеток в них работает глюконеогенез и ингибировано расщепление глюкозы. Важным звеном в регуляции глюконеогенеза являются регулятор ные эффекты ацетил-КоА, который выступает в клетке как аллостери ческий ингибитор пируватдегидрогеназного комплекса и одновременно служит аллостерическим активатором пируваткарбоксилазы. Накопле ние ацетил-КоА в клетке, образующегося в больших количествах при окислении высших жирных кислот, ингибирует аэробное окисление глюкозы и стимулирует её синтез. Биологическая роль глюконеогенеза чрезвычайно велика, так как глюконеогенез не только обеспечивает органы и ткани глюкозой, но еще и перерабатывает образующийся в тканях лактат, препятствуя тем самым развитию лактат-ацидоза. За сутки в организме человека за счет глюконеогенеогенеза может быть синтезировано до 100-120 г глюкозы, которая в условиях дефицита углеводов в пище в первую очередь идет на обеспечение энергетики клеток головного мозга. Кроме того , глюкоза необходима клеткам жировой ткани как источ ник глицерола для синтеза резервных триглицеридов, глюкоза необ ходима клеткам различных тканей для поддержания нужной им концен трации промежуточных метаболитов цикла Кребса, глюкоза служит единственным видом энергетического топлива в мышцах в условиях гипоксии , её окисление является также единственным источником энергии для эритроцитов. Соединения смешанной природы, одним из компонентов которых является углевод, получили собирательное название - 2гликоконьюга 2ты 0. Все гликоконьюгаты принято делить на три класса: 3. Гликозаминопротеогликаны ( на белковую часть молекулы обычно приходится 2-3% общей массы молекулы ). Биологическая роль этих соединений была рассматрена ранее. Следу ет лишь еще раз упомянуть о большом разнообразии мономерных единиц, образующих углеводные компоненты гликоконьюгатов: моносахариды с раз личным числом атомов углерода, уроновые кислоты, аминосахара, сульфа тированные формы различных гексоз и их производных, ацетилированные формы аминосахаров и др. Эти мономеры могут быть соединены между собой различными типами гликозидных связей с образованием линейных или раз ветвленных структур, и если из 3 различных аминокислот можно построить лишь 6 различных пептидов, то из 3 мономеров углеводной природы можно построить до 1056 разных олигосахаридов. Такое разнообразие структуры гетерополимеров углеводной природы говорит о колоссальном объёме со держащейся в них информации, вполне сопоставимом с объемом информации, имеющимся в белковых молекулах. Углеводными компонентами гликозаминопротеогликанов являются гете рополисахариды: гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты, кератансуль фат или дерматансульфат, присоединенные к полипептидной части молекулы с помощью О-гликозидной связи через остаток серина. Молекулы этих по лимеров имеют неразветвленную структуру. В качестве примера можно при вести схему строения гиалуроновой кислоты: Сер-О-Ксил-О-Галакт-О-Галакт-О-Глюкур- О - 4¦ 0 Ацетил- -О- Глюкур- 4¦ 2¦ 0 к-та 4¦ 0 глюкоз- к-та 4¦ 0n 2¦ 0 амин Из приведенной схемы следует, что молекула гиалуроновой кисло ты присоединена к полипептидной цепи белка с помощью О-гликозидной связи. Сама же молекула состоит из связующего блока, состоящего из 4 мономерных единиц ( Кси, Гал, Гал и Гл. К ), соединенных меж ду собой опять-таки гликозидными связями и основной части, пост роенной из "n"-ного числа биозных фрагментов, в состав каждого из которых входит остаток ацетилглюкозамина ( АцГлАм ) и остаток глюкуроновой кислоты ( Гл. К), причем связи внутри блока и между блоками -- О-гликозидные. Число "n" составляет несколько тысяч. Синтез полипептидной цепи идет на рибосомах с помощью обыч ного матричного механизма. Далее полипептидная цепь поступает в аппарат Гольджи и уже непосредственно на ней происходит сборка ге терополисахаридной цепи. Синтез носит нематричный характер, поэ тому последовательность присоединения мономерных единиц определя ется специфичностью участвующих в синтезе ферментов. Эти ферменты носят общее название гликозилтрансферазы. Каждая отдельная глико зилтрансфераза обладает субстратной специфичностью как к присое диняемому ею моносахаридному остатку, так и к структуре надстраи ваемого ею полимера. Пластическим материалом для синтеза служат активированные формы моносахаридов. В частности, при синтезе гиалуроновой кисло ты используются УДФ-производные ксилозы, галактозы, глюкуроновой кислоты и ацетилглюкозамина. Вначале под действием первой гликозилтрансферазы ( Е 41 0 ) про исходит присоединение остатка ксилозы к радикалу серина полипеп тидной цепи, затем при участии двух различных гликозилтрансфераз ( Е 42 0 и Е 43 0 ) к строящейся цепи присоединяется 2 остатка галактозы и при действии четвертой галактозилтрансферазы ( Е 44 0 ) завершается формирование связующего олигомерного блока присоединением остатка глюкуроновой кислоты. Дальнейшее наращивание полисахаридной цепи идет путем повторного чередующегося действия двух ферментов, один из которых катализирует присоединение остатка ацетилглюкозамина ( Е 45 0 ) , а другой - остатка глюкуроновой кислоты ( Е 46 0 ). 2¦ 0 УДФ-Кси ¦ УДФ-Гал ¦ УДФ-Гал ¦ 2 0УДФ-Гл. К. ¦ 2¦ 0 L------- L------- L------- 2 0 L----- Сер --- О --- Кси --- О --- Гал --- О --- Гал --- 2 0О 2 0--- 2 Г 0л. К. - 2¦ Е 41 2 Е 42 2 Е 43 2 Е 44 2¦ 4-- 0 4¦ 0 ------- О ---- 2 0АцГлАм ---- О ---- Гл. К. 2 0--- 2- 0 4¦ 4¦ 0 2Е 45 0 2Е 46 2 0 4¦ 0 "n" Синтезированная таким образом молекула поступает из аппарата Гольджи в область наружной клеточной мембраны и секретируется в межклеточное пространство. В состав хондроитинсульфатов, кератансульфатов и др. гликоз аминогликанов встречаются сульфатированные остатки мономерных единиц. Это сульфатирование происходит после включения соответс твующего мономера в полимер и катализируется специальными фермен тами. Источником остатков серной кислоты является фосфоаденозин фосфосульфат ( ФАФС ) - активированная форма серной кислоты. Углеводные компоненты гликопротеидов могут быть присоединены к белковой части молекулы с помощью О-гликозидной связи через ОН радикала серина или с помощью N-гликозидной связи через амидный азот радикала аспарагина. Механизмы синтеза этих гетеоролигосаха ридных компонентов гликопротеидов имеют существенные различия. Если гетероолигосахаридный блок присоединен к белковой части гликопротеида О-гликозидной связью, то его сборка идет непосредс твенно на полипептидной цепи, синтезированной на рибосомах. В ка честве пластического материала для синтеза используются активиро ванные остатки моносахаридов или их производных, причем использу ются не только УДФ-производные мономеров, но также и другие ва рианты, например ГДФ-манноза или ЦДФ-сиаловая кислота. Последо вательность присоединения мономеров определяется специфичностью работающих ферментов - гликозилтрансфераз. Могут синтезироваться как линейные цепи, так и разветвленные структуры: 2¦ 0 О- Манноза - О - Сиаловая 2¦ 0 / кислота Сер - О - Ксилоза - О - Манноза Если же углеводный компонент гликопротеина присоединен к белковой части молекулы N-гликозидной связью, то предварительная сборка гетероолигосахаридного блока происходит на специальном пе реносчике долихолфосфате, который встроен в мембрану эндоплазма тической сети. Структура долихолфосфата: Н (-СН=С-СН=СН-) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-CН-СН 42 0- О - Р - О - Р - ОН 4¦ 0 ¦ Синтезируемый гетероолигосахарид постепенно наращивается на пиро фосфатном конце молекулы опять же с участием гликозилтрансфераз, а затем с помощью специальной гликозилтрансферазы гетероолигосаха ридный блок целиком переносится на амидную группу полипептидной цепи гликопротеида. Этот гетероолигосахаридный блок может быть полностью сформированным или же он нуждается еще в дополнительной достройке, которая обычно завершается в аппарате Гольджи. Далее готовый гликопротеид транспортируется или в нужную часть клетки, или же секретируется в межклеточную среду - туда, где данный бе лок выполняет свои функции. Расщепление углеводных компонентов гликоконьюгатов происхо дит в лизосомах клеток при участии ферментов гликозидаз и сульфа таз. Эти ферменты отличаются по своей субстратной специфичности как в отношении моносахаридных звеньев, между которыми они рас щепляют гликозидные связи, так и по типу связей, гидролитический разрыв которых они катализируют. Известно около 40 различных гликозидаз, присутствующих в ли зосомах. Их разделяют на эндогликозидазы и экзогликозидазы в за висимости от расположения гликозидных связей, гидролиз которых они катализируют. Эндогликозидазы катализируют разрыв связей внутри молекулы и обычно они специфичны к типу разрываемой связи. Экзогликозидазы катализируют отщепление концевых моносахаридных единиц, эти ферменты обычно специфичны по отношению к типу моно мерных единиц. Высвобожденные мономерные единицы покидают лизосомы и могут или повторно использоваться для синтеза углеводных компонентов гликоконьюгатов, или же расщепляться до конечных продуктов. Гликоконьюгаты с той или иной скоростью постоянно обновляют ся в организме. Период полуобновления отдельных гликопротеинов может составлять несколько суток, период полуобновления гиалуро новой кислоты по литературным данным оценивается в 2 - 4 дня, а период полуобновления хондроитинсульфатов - в 7 - 16 дней, хотя по-видимому, его продолжительность зависит от ткани, в которой происходит метаболизм того или иного гликоконьюгата. Мы рассмотрели в предыдущих лекциях отдельные метаболические процессы углеводного обмена. Сегодня мы сделаем попытку увязать эти процессы в единое целое, указав также в пределах имеющихся знаний взаимосвязи обмена углеводов с метаболизмом соединений других классов: кислоты П и р у в а т _---_ Лактат L->Липиды 4^ 0 4 0 ¦ 4 0 ¦ ¦ 4^ 4¦ 0 ¦ 4 0 ¦ Ацетил-КоА ----> ВЖК ---- 4 4¦ 0 ¦ 4 0 ¦ ¦ 4¦ 0 4^ 0 4¦ 0 Цепь ды 4L--- 0----------------> 4¦ 0 Цикл Кребса 4¦ 0--> хательных 4L----------------------- 0 ферментов Углеводы пищи поступают во внутреннюю среду организма в виде гексоз, которые в клетках подвергаются фосфорилированию Гексозо фосфаты используются для синтеза резервного гликогена или через через свои производные идут на синтез структурных полисахаридов. С другой стороны гексозофосфаты подвергаются в клетках расщеплению до конечных продуктов через триозофосфаты, пируват и ацетил-КоА. Промежуточные продукты распада гексозофосфатов, такие как триозофосфаты и ацети-КоА, используются для синтеза липидов; три озофосфаты, пируват и промежуточные продукты цикла Кребса исполь зуются для синтеза аминокислот. Наконец, путем превращения пиру вата в оксалоацетат углеродный скелет углеводов может использо ваться для пополнения пула оксалоацетата в клетках. В свою очередь триозофосфаты из липидов и углеродные скелеты многих аминокислот используются в клетках для глюконеогенеза. Контроль метаболизма углеводов в организме осуществляется единой нейро-гуморальной системой, однако в её работе можно выде лить три группы механизмов: а) Контроль с помощью нервных механизмов: возбуждение того или иного отдела ЦНС -> передача импульсов по нервным стволам -> выделение медиаторов -> воздействие на обмен углеводов в клетках. б) Контроль с помощью нейро-гормональных механизмов: возбуж дение подкорковых метаболических центров -> выделение гормонов гипотпламуса -> выделение гормонов гипофиза -> выделение гормонов переферических желез внутренней секреции -> воздействие гормонов на метаболизм углеводов в клетках. г) Контроль с помощью метаболитно-гуморальных механизмов типа: повышение концентрации глюкозы в крови -> повышение продукции ин сулина островковым аппаратом поджелудочной железы -> активация процессов усвоения глюкозы клетками. Одной из важнейших задач системы регуляции обмена углеводов является поддержание концентрации глюкозы на определенном уровне в пределах 3, 3 - 5, 5 мМ/л - обеспечивающей нормальное снабжение клеток различных органов и тканей этим моносахаридом, служащим для них и энергетическим топливом и источником пластического мате риала для различных биосинтезов. Постоянная концентрация глюкозы в крови есть результат достаточно сложного баланса процессов пос тупления глюкозы в кровь и процессов её утилизации в органах и тканях. Важную роль в поддержании постоянной концентрации глюкозы в крови играет эндокринная система организма. Целый ряд гормонов повышает содержание глюкозы в крови: глюкагон, адреналин, глюко кортикоиды / для человека это в основном кортизол /, соматотроп ный гормон, тироксин. Глюкагон повышает содержание глюкозы в крови за счет главным образом стимуляции процесса "мобилизации" гликогена в печени, ме ханизм стимуляции мы уже обсуждали. Кроме того, глюкагон стимули рует до некоторой степени процесс глюконеогенеза, причем стимуля ция идет за счет повышения активности одного из ферментов глюко неогенеза -- фруктозо-1, 6-бисфосфатазы. Глюкагон выделяется аль фа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы при сниже нии содержания глюкозы в крови. Поскольку ответная реакция на по вышение содержания глюкагона в крови базируется на изменении ак тивности уже имеющихся в клетках ферментов, наблюдается быстрое повышение концентрации глюкозы в крови. Следует отметить, что глюкагон не влияет на скорость расщепления гликогена в мышцах. Адреналин секретируется в кровь мозговым веществом надпочеч ников в экстремальных ситуациях. В первую очередь адреналин сти мулирует расщепление гликогена в мышцах, обеспечивая таким обра зом миоциты энергетическим топливом, однако, как мы уже знаем, в мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы, поэтому свободная глюкоза в мио цитах не образуется и в кровь не поступает. В то же время адрена лин способен ускорять расщепление гликогена в печени за счет ак тивации фосфорилазы; образующаяся глюкоза поступает из гепатоци тов в кровь, где её концентрация повышается. Повышение содержания глюкозы в крови в ответ на выброс в кровь из надпочечников адре налина также развивается быстро, так как обусловлено повышением активности имеющихся в гепатоцитах ферментов. Кортизол, как и другие глюкокортикоиды, вызывают повышение содержания глюкозы в крови за счет двух эффектов: во-первых, он тормозит поступление глюкозы из крови в клетки ряда периферичес ких тканей, таких как мышечная или соединительная ткани; во-вто рых, кортизол является основным стимулятором глюконеогенеза, при чем стимуляция глюконеогенеза является главным механизмом, от ветственным за увеличение концентрации глюкозы крови. Стимуляция глюконеогенеза идет за счет увеличения скорости расщепления бел ков в периферических тканях, увеличения потребления аминокислот печенью и увеличения в гепатоцитах количества ферментов, принима ющих участие в глюконеогенезе. Эффект кортизола развивается мед ленно: содержание глюкозы в крови начинает повышаться через 4 - 6 часов после введения кортизола и достигает максимума где то через сутки. Интересно, что повышение содержания глюкозы в крови при ведении кортизола сопровождается и нарастанием содержания глико гена в печени, тогда как при введении глюкагона содержание глико гена в печени снижается. Соматотропный гормон гипофиза также в целом вызывает повыше ние содержания глюкозы в крови, но следует помнить что его введе ние вызывает двухфазный ответ: в течение первой четверти часа со держание глюкозы в крови снижается, а затем развивается продолжи тельное повышение её уровня в крови. Механизм этой ответной реак ции окончательно не выяснен. Предполагают, что на первом этапе происходит небольшое нарастание содержание инсулина в сыворотке крови, за счет чего и происходит снижение содержания в ней глюко зы. В более отдаленном периоде, повышение содержания глюкозы в крови является следствием нескольких эффектов: уменьшения поступ ления глюкозы в некоторые ткани, например, в мышцы; повышения поступления в кровь глюкагона из поджелудочной железы; уменьшения скорости окисления глюкозы в клетках в результате повышенного поступления в клетки более эффективного энергетического топлива жирных кислот, последние , как мы говорили ранее, ингибируют пи руваткиназу. Длительное введение соматотропного гормона приводит к развитию сахарного диабета. Тироксин также вызывает повышение содержания глюкозы в кро ви, однако механизм этого эффекта до настоящего времени не ясен. Известно, что при гипертиреозе окисление глюкозы идет с нормаль ной или повышенной скоростью, содержание глюкозы натощак повыше но, одновременно у больных с гипертиреозом снижено содержание гликогена в печени. Гормоном, снижающим содержание глюкозы в крови, является ин сулин, он выделяется в кровь бета-клетками островков Лангерганса в ответ на повышение содержания глюкозы в крови. Снижение содер жания глюкозы в крови обусловлено тремя группами эффектов: во-первых, инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, способствуя переходу глюкозы из крови и межклеточной жидкости в клетки; во-вторых, инсулин улучшает усвоение глюкозы клетками, стимулируя фосфорилирование глюкозы, её окислительный распад, а также ускоряя процессы перевода глюкозы в гликоген и превращения её в триглицериды; в третьих, инсулин тормозит про цессы глюконеогенеза и расщепления гликогена в гепатоцитах до глю козы. Ответнаяреакция на введение инсулина развивается быстро. кагон и инсулин не являются антагонистами: глюкагон обеспечивает перевод резервного гликогена печени в глюкозу, а инсулин обеспе чивает поступление этой глюкозы из крови в клетки периферических тканей и её последующую утилизацию в клетках. Синтез гликозаминогликанов стимулируется тестостероном и соматотропным гормоном, причем под действием соматотропина в пе чени синтезируется пептид из группы соматомединов, так называемый сульфатирующий фактор, именно последний и является истинным сти мулятором синтеза гетерополисахаридов межклеточного вещества сое динительной ткани. Синтез гликозаминогликанов тормозят глюкокор тикоиды. Отмечено, что в местах иньекций кортизола количество межклеточного вещества в соединительной ткани уменьшается. Нарушения углеводного обмена достаточно многочисленны и раз нообразны. Эти нарушения могут быть первичными - в таком случае они обусловлены генетическим дефектом, выражающемся в нарушении выработки того или фермента: фермент может не синтезироваться во обще, он может синтезироваться в недостаточном количестве или же он синтезируется с измененными каталитическими или регуляторными свойствами. В любом из этих случаев нарушаются процессы углевод ного обмена, что проявляется или в виде заболеваний, или в виде наследственной предрасположенности к развитию того или иного за болевания. Вторую группу нарушении составляют вторичные нарушения обмена углеводов, развивающиеся на фоне того или иного заболевания. Так, многие эндокринные заболевания: сахарный диабет, бронзовая болезнь, болезнь Гревса , болезнь Иценко-Кушинга - сопровождаются тяжелыми метаболическими расстройствами, в то числе и обмена углеводов. Нарушения обмена углеводов наблюдаются при заболеваниях печени, кишечника, почек и др. органов. 4. 3. 1. Наследственные или первичные нарушения обмена углеводов К настоящему времени известны десятки наследственных болезней причинами которых являются нарушения синтеза того или иного фер мента углеводного обмена. Одним из таких заболеваний является не переносимость лактозы. У людей, страдающих непереносимостью лак тозы, в кишечнике не синтезируется фермент 1лактаза 0, обеспечиваю щий в норме расщепление лактозы до глюкозы и галактозы. Поскольку дисахариды не всасываются, поступившая с пищей лактоза остается в просвете кишечника, где она разлагается под действием микрофлоры. Образуется много различных продуктов микробного расщепления лак тозы, в том числе и газообразных. Из-за повышения осмотического давления в кишечника жидкость из крови уходит в просвет кишечни ка, следствием чего могут быть понос или рвота, у детей развива ется дегидратация, которая ими переносится крайне тяжело. Однов ременно развивается метеоризм. В кровь из кишечника поступают токсичные продукты микробного расщепления галактозы, например, ряд альдегидов. Кроме того, для маленьких детей существенное зна чение имеет недостаточное поступление в организм углеводов, пос кольку при грудном вскармливании лактоза является практически единственным углеводом их пищи. Интересно, что синтез лактазы мо жет быть нарушен у взрослых, хотя в детском возрасте нарушений усвоения лактозы у них не было. Трудности в усвоении лактозы встречаются примерно у 20% взрослого населения Европы и примерно у 80 % африканцев или индейцев. Все неприятные симптомы исчезают при удалении лактозы из пищи, но для грудных детей это означает переход на искусственное вскармливание. Значительно опаснее для детей раннего возраста нарушение усвоения моносахарида галактозы -- так называемая галактоземия. У таких детей в крови повышено содержание галактозы, этот моносаха рид выделяется также с мочой. Причиной развития заболевания явля ется врожденное нарушения синтеза одного из ферментов обмена га лактозы. При швейцарском варианте галактоземии у ребенка нарушен синтез 1галактокиназы 0, отвечающей за фосфорилирование в клетках галактозы. Галактоза не усваивается и часть её восстанавливается в токсичный для клеток шестиатомный спирт галактитол. При африканском варианте галактоземии у ребенка нарушен синтез фермента 1гексозо 0-1- 1фосфат 0- 1уридилтрансферазы 0 , в результа те в клетках накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат. Их на копление и оказывает токсическое воздействие на клетки. Аф риканский вариант галактоземии более тяжелый: вероятно дело в том, что накапливающийся при этом варианте галактозо-1-фосфат, как и любой другой фосфорный эфир моносахаридов, не способен вы ходить из клеток, тогда как свободная галактоза, накапливающаяся в организме при швейцарском варианте, свободно покидает клетки и легко выводится с мочой. При галактоземии признаки заболевания появляются уже через несколько дней после начала кормления: появляются тошнота, рвота, дегидратация, желтушность, позднее присоединяются гепатоспленоме галия и поражение почек. Для больных детей характерны задержка ум ственного и физического развития, раннее появление катаракты помутнения хрусталика. Лечение - перевод на диету, не содержащую галактозы. Интересно, что у детей с африканским вариантом галак тоземии к примерно годовалому возрасту в печени начинается синтез фермента 1галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы 0 и усвоение галактозы постепенно улучшается, но к этому времени в организме ребенка уже развивается ряд необратимых изменений. Поэтому лишь своевременная диагностика галактоземии позволяет спасти ребенка. Наследственная непереносимость фруктозы может быть вызвана отсутствием ферментов 1фруктокиназы 0 или 1фруктозо 0-1- 1фосфатальдолазы 0. При отсутствии фруктокиназы обычно кроме повышения концентрации фруктозы в крови и появления её в моче после приема пищи, содер жащей фруктозу, других последствий не бывает. Однако при недоста точности фруктозо-1-фосфатальдолазы после приема пищи, содержащей фруктозу, могут возникнуть боли в животе, рвота, диаррея, возможны кома и судороги. При продолжающемся приеме пищи, содержащей фрук тозу развиваются тяжелые поражения печени и почек. Естественно, при лечении такого больного в первую очередь из пищи нужно убрать продукты, содержащие фруктозу, в том числе исключить сахарозу. Отмечено, что дети, имеющие этот генетический дефект, сами избе гают приема сладостей. Гликогеновые болезни связаны с наследственными, т. е. генети чески обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или распада гликогена. Могут наблюдаться или избыточное накопление гликогена в клетках -- гликогеноз, или отсутствие (пониженное со держание) гикогена в клетках -- агликогеноз. При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов, участвующих в расщеплении гликогена, гликоген накапливается в клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит к нару шению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным яв ляется один из ферментов синтеза гликогена, в результате в клет ках накапливается гликоген с аномальной структурой, который рас щепляется медленнее и в результате он накапливается в клетках. Гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген на капливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в клетках многих органов. Известно более десятка гликогенозов, от личающихся друг от друга характером энзимного дефекта. Примерами могут служить: ментом у больных является 1фосфорилаза 0 1мышц 0. Для этих больных ха рактерны мышечная слабость, боли в мышцах при умеренной физичес кой нагрузке. Гликоген накапливается в миоцитах. ния лежит нарушение активации 1печеночной 0 1фосфорилазы 0 в результате отсутствия, например, киназы фосфорилазы. Для этого гликогеноза характерно накопление гликогена в печени, гепатоспленомегалия. в) Болезнь Андерсена ( гликогеноз 1V типа ). Этот гликоге ноз вызван дефектом 1фермента ветвления 0 в клетках различных орга нов и тканей, в результате чего в клетках синтезируются длинные полимерные молекулы, напоминающие по структуре амилозу крахмала. Такие молекулы крайне медленно расщепляются фосфорилазой из-за малого количества свободных концов полисахаридных цепей, к кото рым может присоединяться фермент. Нарушается функция многих орга нов и тканей. При агликогенозах содержания гликогена в клетках снижено. Самый характерный признак агликогенозов - выраженное снижение со держания глюкозы в крови натощак. В результате этой гипоглюкозе мии могут возникнуть судороги, рвота, потеря сознания. Постоянный недостаток глюкозы для питания мозга часто приводит к задержке умственного развития. Обычно такие больные погибают в детском возрасте, хотя в принципе частое кормление может существенно ос лабить проявление болезни. Углеводные компоненты гликолипидов, гликопротеидов и гликоз аминопротеогликанов расщепляютя в лизосомах при участии ферментов 1-- 0 1кислых лизосомальных гликозидаз 0, которых в общей сложности насчитывается около 4-х десятков. Врожденный дефект любого из этих ферментов приводит к тому, что расщепление полимерных молекул проходит не до конца и в лизосомах начинают накапливаться продукты неполного расщепления гетероолиго- или гетерополисахаридов. Мемб раны лизосом разрываются, что приводит к гибели клеток и наруше нию функций тех или иных органов. Заболевания, развивающиеся вследствие таких генетических дефектов получили название 2гликози 2дозов 0 или лизосомных болезней накопления. Среди них различают: а) гликолипидозы, Обычно они называются по фамилиям больных, у которых был впервые установлен дефект того или иного лизосомального фермента. Напри мер, к мукополисахаридозам относят синдром Моркио ( дефект 1галак 0 1тозо 0-6- 1сульфатазы 0 ) или синдром Гунтера ( дефект 1идуронатсульфа 0 1тазы 0). Эти заболевания отличаются прогрессирующим течением с различ ной степенью тяжести. Они часто проявляются уже с первых недель или месяцев жизни и обычно сопровождаются резкими нарушениями в развитии ребенка. Продолжительность жизни больных уменьшена, час то смерть наступает в раннем детском возрасте. В настоящее время медицина не располагает сколь-либо эффек тивными средствами для лечения лизосомных болезней накопления и гликогенозов. И хотя частота гликозидозов не превышает в среднем 1 : 100 000, а частота гликогенозов - 1 : 40 000, в связи с от сутствием эффективных способов лечения эти заболевания составляют серьёзную проблему для медицины. Важнейшее значение приобретает профилактика, направленная на предотвращение рождение детей, страдающих этими заболеваниями. Это задача медико-генетических консультаций, неспешное развитие которых все же идет в нашей стра не. Нарушения углеводного обмена, не имеющие наследственного ха рактера, встречаются как результат того или иного заболевания или же как следствие пребывания человека в экстремальных условиях, например, голодание или эмоциональный стресс. Проявлением этих нарушений метаболизма обычно является изменение содержания глюко зы в крови, появление глюкозы в моче, изменение содержания раз личных промежуточных продуктов углеводного обмена в крови, моче, спинномозговой жидкости или в тканях. Измерение содержания этих соединений в тех или иных биологических объектах дает врачу цен ную объективную информацию о состоянии внутренней среды организ ма, на основании которой в комплексе с имеющимися у врача данны ми, полученными другими методами, может быть поставлен диагноз или сделано заключение о ходе развития патологического процесса. Целый ряд физиологических и патологических состояний сопро вождаются изменениями содержания глюкозы в крови. Напомню, что нормальное содержание глюкозы в крови составляет 3, 3 - 5, 5 мМ/л или 60 - 100 мг/дл. Повышение концентрации глюкозы в крови более 5, 5 мМ/л носит название 2гипергликемия 0, хотя более точно это состояние следовало бы называть гиперглюкоземией. Причиной гипергликемии может быть то или иное физиологическое состояние организма, но гипергликемия может развиваться и как следствие различных заболеваний. Физиологические гипергликемии наблюдаются, во-первых , после приема богатой углеводами пищи - это так называемые алиментарные гипергликемии, они являются следствием большого поступления глюко зы в кровь из кишечника ; во-вторых, при эмоциональных стрессах, в этом случае повышение содержания глюкозы в крови вызвано большим выбросом адреналина в кровь из мозгового вещества надпочечников и усиленной мобилизацией гликогена в печени под действием это гормо на. Физиологические гипергликемии носят переходящий характер. Гипергликемии, возникшие на почве патологических состояний , носят, как правило, стойкий характер. Никогда не следует упускать из виду, что гипергликемия может развиваться при различных пато логических состояниях. Приведем несколько примеров патологических гипергликемий. ном диабете или снижена продукция инсулина альфа-клетками подже лудочной железы или же уменьшено число рецепторов для инсулина в клетках инсулинзависимых тканей. В обоих этих случаях, прежде всего, заторможен поступление глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей и глюкоза накапливается в крови. Безусловно, определенную роль играет также нарушение утилизации глюкозы тканями. Однако, если при снижении продукции инсулина поджелудочной железой замес тительная терапия -- введение инсулина -- дает хороший эффект, то при нарушении работы рецепторного аппарата клеток терапия сопря жена с многими трудностями. При так называемом стероидном диабете также развивается стойкая гипергликемия. В основе этого варианта гипергликемии ле жит избыточная продукция гиперплазированным корковым веществом надпочечников гормонов глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды, посту пающие в кровь в избыточном количестве, вызывают гиперстимуляцию глюконеогенеза, отсюда и гипергликемия. Гиперплазия коры надпо чечников наблюдается при болезни или синдроме Иценко-Кушинга. При опухолях, происходящих из так называемых хромафинных клеток, например, при опухолях мозгового вещества надпочечников, также развивается гипергликемия, причиной которой является избы точная продукция опухолевыми клетками гормона адреналина. Еще одним вариантом патологической гипергликемии является гипергликемия, развивающаяся при тяжелых поражениях печени. В этом случае причиной гипергликемии является нарушение способности пораженной печени депонировать поступающую во время пищеварения из кишечника глюкозу в виде гликогена. Гипергликемии встречаются и при других патологических состояниях, таких как тиреотоксикозы, поражения центральной нервной системы и др. Гипергликемия может сопровождаться 2глюкозурией 0, т. е. появле нием глюкозы в моче. В норме содержание глюкозы в моче настолько незначительно, что с помощью обычных химических методов, исполь зуемых в практике клинических лабораторий (таких как реакции Тром мера или Фелинга или пробы с индикаторными бумажками типа "Глюко тест"), её обнаружить не удается. При здоровых почках глюкоза по падает из крови в мочу только тогда, когда 2ее 0 2концентрация 0 2в кро 0 2ви 0 превышает 8, 5 - 9, 0 мМ/л, т. е. 2превышает 0 так называемый 2почеч 0 2ный 0 2порог для глюкозы 0 -- максимальную концентрацию глюкозы в плазме крови, при которой она еще полностью реабсорбируется из первичной мочи. Величина почечного порога лимитируется мощностью механизмов реабсорбции в канальцевом аппарате нефронов. При пора жении нефронного аппарата ( тяжелые нефриты, токсические пораже ния почек и др. ) величина почечного порога снижается и тогда глю коза может появляться в моче даже при её нормальном содержании в крови. Таким образом, причинами глюкозурии могут быть, во-первых, высокий уровень гипергликемии, во-вторых, снижение способности пораженных почек реабсорбировать глюкозу из первичной мочи, что эквивалентно 2снижению 0 2почечного порога для клюкозы 0. Снижение содержания глюкозы в крови ниже 3, 3 мМ/л получило название 2гипогликемия 0 ( гипоглюкоземия ). Гипогликемия значитель но более опасна для человека нежели гипергликемия, так как сниже ние содержания глюкозы в крови приводит к нарушению энергообеспе чения клеток головного мозга, в результате чего могут развиваться потеря сознания, судороги, может наступить смерть. Причинами гипогликемии могут быть голодание или длительная тяжелая работа, т. е. экстремальные условия, в которых оказался чело век. Естественно, что эти гипогликемии носят временный характер. Стойкие гипогликемии могут развиваться в результате нарушении де ятельности желез внутренней секреции. Так, при бронзовой болезни в результате деструкции коры надпочечников в организме снижается содержание глюкокортикоидов, что приводит к снижению уровня глю конеогенеза и падению содержания глюкозы в крови. Гипогликемия развивается при гипотиреозах или при инсуломе -- опухоли из бе та-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся гиперпродукцией инсулина. Тяжелая, порой опасная для жизни, гипогликемия может развиваться у больных сахарным диабетом при передозировке инсули на, о чем всегда должен помнить лечащий врач. При изучении состояния углеводного обмена у обследуемого в первую очередь необходимо определить содержание глюкозы в крови. Если у обследуемого обнаружена гипергликемия или гипогликемия, необходимо повторное проведение того же исследования, чтобы убе диться в стойком характере гипер- или гипогликемии. Необходимо также проведение анализа мочи на наличие в ней сахара. В ряде случаев необходимо установить химическую природу сахара в моче, поскольку это может быть не только глюкоза, а галактоза или фрук тоза. Вопрос о природе обнаруженного сахара в моче можно решить с помощью поляриметрии и химических методов исследования. При обнаружении устойчивой гипергликемии следует выяснить её причины. Для этого наряду с общеклиническим обследованием больно го можно использовать тесты на толерантность к глюкозе или галак тозе. При проведении теста на толерантность к глюкозе ( т. е. спо собности организма усваивать глюкозу ) обследуемому определяют содержание глюкозы в крови натощак. Далее дают внутрь определен ное количество глюкозы, обычно 1 г на 1 кг массы тела, а затем при классическом варианте теста через каждые 15 минут на протяже нии 2 часов определяют содержание глюкозы в крови. У здорового че ловека максимальный подъем содержания глюкозы в крови после наг рузки глюкозой или сахарозой наступает через 30 - 45 минут после приема сахара, причем уровень глюкозы в крови не превышает почеч ного порога для глюкозы. Содержание глюкозы в крови возвращается к исходному уровню через 2 часа после приемы сахара. У больных сахарным диабетом наблюдается быстрый и значитель ный подъем содержания глюкозы в крови, причем содержание глюкозы зачастую превышает почечный порог. У этих больных через 2 часа после приема сахара содержание глюкозы в крови не возвращается к исходному уровню. Следует помнить, что при тяжелых поражениях пе чени также наблюдается крутой подъем содержания глюкозы в крови после нагрузки, что является следствием нарушения депонирующей функции печени, однако у таких больных через 2 часа содержание глюкозы в крови обычно возвращается к исходному уровню, так как поступившая в кровь глюкоза успевает за этот срок перейти в клет ки периферических тканей. У больных с тяжелыми поражениями кишеч ника наблюдается медленный и незначительный подъем содержания глю козы в крови из-за медленного всасывания глюкозы. В то же время спустя 2 часа после приема сахара содержание глюкозы в крови мо жет и не возвратиться к исходному уровню из-за продолжающегося медленного всасывания глюкозы из кишечника. Таким образом, ре зультаты теста на толерантность к глюкозе требуют серьезного их анализа в сопоставлении с другими имеющимися клиническими данными. Для оценки результатов те6ста на толерантность к глюкозе иногда используется расчет 2коэффициента Бодуэна 0 по формуле: В - А "B"-максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки; "A"- содержание глюкозы в крови натощак. У здоровых людей значение коэф. Бодуэна составляет 50-60%. Считается: если значение коэф. Бодуэна превышает 80 %, то у обс ледуемого имеется нарушение работы инсулярного аппарата. При подозрении на патологию печени можно использовать тест на толерантность к галактозе. Обследуемому натощак дают 40 г га лактозы и собирают мочу в течение 4-5 часов. У здорового человека за этот период выделяется не более 3 - 4 г галактозы с мочей. Со держание галактозы в моче можно определить методом поляриметрии. При патологии печени нарушается перевод галактозы в глюкозу, в результате выделение галактозы с мочой увеличивается. При малей шем подозрении на галактоземию проведение этого теста запрещается. Для оценки состояния углеводного обмена используется целый ряд методов определения содержания в биологических объектах разли чных соединений, являющихся промежуточными продуктами метаболизма углеводов. Так, при гипоксических состояниях в тканях накаплива ется лактат, он поступает в кровь и концентрация лактата в крови повышается. Одновременно в крови снижается концентрация пирувата. Нормальное содержание лактата в крови составляет 0, 5 - 2, 2 мМ/л , пирувата -- 0, 034-0, 100 мМ/л. Накопление лактата в крови приводит к развитию лактат-ацидоза, компенсированному или декомпенсирован ному. При декомпенсированном лактат-ацидозе происходит сдвиг рН крови в кислую сторону, что сопровождается дезорганизацией работы ферментных систем в организме. Это угрожающее жизни состояние. Тяжелый лактат-ацидоз может быть при шоке, он может развиваться и при других патологических состояниях. Интенсивность расщепления гликозаминогликанов в организме мо жет быть оценена по количественному содержанию продуктов их рас пада в моче. В норме их содержание, рассчитанное на основе коли чественного определения содержания уроновых кислот в моче, сос тавляет 5 - 10 мг в сутки. При коллагенозах, например при ревма тизме или ревматоидном артрите, сопровождающихся деструкцией сое динительной ткани, их содержание в моче может достигать 0, 5 г в сутки, причем в целом оно пропорционально тяжести патологического процесса. При диагностике наследственных нарушений обмена углеводов большое значение имеет определение активности различных ферментов углеводного обмена. Так, при диагностике лизосомных болезней на коплений обычно определяют активность кислых лизосомальных глико зидаз в фибробластах кожи, а при диагностике гликогеновых болез ней - определение активности ферментов, принимающих участие в синтезе или распаде гликогена, в биоптатах тканей. Проведение этих исследований требует хорошей оснащенности лабораторий и на личия грамотного персонала, в том числе и врачей, владеющих как биохимическими методами исследования, так и способных оценить по лученные результаты, что не менее важно, чем само проведение тех или иных биохимических тестов. Нарушения обмена углеводов, метаболизм которых в организме тесно связан с метаболизмом соединений других классов, как прави ло, сопровождаются сдвигами в обмене липидов, белков и др. , что находит свое отражение в изменении содержания веществ других клас сов и их метаболитов в крови, моче и др. биологических объектах. Поэтому для более точной оценки характера нарушений углеводного обмена, глубины этих нарушений крайне необходимо иметь сведения о состоянии процессов обмена других соединений. Страницы: 1, 2 |
|
© 2007 |
|