Литература - Патофизиология (заболевания печени)

Литература - Патофизиология (заболевания печени)

- 3 -

ЛИТЕРАТУРА

1. Гальперин Э.И., Семяндяева М.И., Неклюдова Е.А. Недоста-

точность печени.-М.: Медицина, 1978.-328 с.

2. Алажиль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей

у детей: Пер. с англ.-М.: Медицина, 1982.-486 с.

3. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология.-М.:

Медицина, 1984.- 405 с.

4. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с

чешск.-М.: Медицина, 1985.-430 с.

5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы

печени.-М.: Медицина, 1987.-270 с.

6. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезнй пече-

ни.-М.: Медицина, 1988.-304 с.

7. Классификация и критерии диагностики внутренних болезней.

Под ред. А.Д.Куимова, Новосибирск, 1995 - 107 - 114 с.

8. Klinische Pathophysiologie. Stuttgert - New York, 1987 -

864 - 900 с.

.

- 4 -

Для своей жизнедеятельность организм постоянно нуждается

в введении различных веществ из окружающей среды. Основная

масса этих веществ в составе пищи поступает в желудочно-ки-

шечный тракт, где и происходит их расщипление и последующее

всасывание. Эти вещества могут иметь кислую и щелочную при-

роду, обладать биологической активностью, иметь антигенные

свойства, наконец, быть токсическими. В процессе расщепление

многих веществ образуются токсические промежуточные продук-

ты. Тем самым, непосредственное поступление этих веществ в

общий кровоток привело бы к серьезным последствиям.

По сути между желудочно-кишечным трактом и внутренней

средой - системой крови, лимфы и тканевой жидкости, находит-

ся печень - гепато-билиарной система. Именно здесь и проис-

ходит основная часть биохимических процессов, направленных

на поддержание постоянства внутренней среды.

Печень выполняет многообразные функции, поэтому наруше-

ние ее деятельности влечет за собой ряд патологических изме-

нений в организме. При патологии печени, с одной стороны,

нарушается пищеварение, развивается интоксикация, изменяется

сосудистый тонус, снижается свертываемость крови, нарушается

кроветворение, иммунологическая реактивность. С другой сто-

роны, различные заболевания, связанные с инфекционно-токси-

ческими факторами,нарушениями диеты, приводят к развитию пат

ологии печени. Поэтому знания причин, вызывающих патологию

печени, патологических процессов, протекающих в ней, необхо-

димо, чтобы правильно оценить и предвидеть все многообразие

изменений, наступающих в организме при заболеваниях печени.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Согласно современным представлениям, печень взрослых

высшых позвоночных представляет собой сложноразветвленный

орган ацинарного строения. Структурно-функциональной едини-

цей органа являются простые почечные ацинусы-мельчайшие раз-

нокалиберные участи паренхемы, имеющих форму тутовой ягоды,

ориентированных вокруг мельчайших терминальных разветвлений

воротной вены и терминального участка печеночной артерии.

Вместе с ними проходят и начальные участки мельчайших желч-

ных протоков,так называемые внутрипеченочные желчные ходы

или дуктулы.

В соотвецтвии с реально существующими условиями крово-

обращения в паринхеме следует различать три зоны печеночных

клеток в простом ацинусе, которые отличаются условиями свое-

го существования, функциями и строением.

Первая зона представлена клетками, находящимися в опти-

мальных условиях кровообращения. Но в то же время, клетки

этой зоны первыми и в наибольшей степени вступают в контакт

с различными вредоносными факторами. Т.к клетки первой зоны

ацинуса первыми встречаются с кровью воротной вены, то они

хорактеризуются особо высокой активностью распираторных

окислительныхферментов цикла Кребса,наиболее высокими пока-

зателями энергитического потенциала, углеводного обмена

(проежде всего глюконеогенеза), максимальным накоплением ла-

бильногогликогена в цитоплазме, а в ряде случаев и в ядре, а

также наиболее высоким урнем белкового обмена.

Условия существования печеночных клеток по мере удале-

ния от осевого синусоида ацинуса постепенно ухудшаются и в

наименее выгодных услвиях находятся клетки третьей зоны-зоны

циркуляторной периферии ацинуса,оказываясь тем самым наиме-

ние резистентными к любым повреждениям. Через клетки третьей

зоны протекает кровь с относительно бедным содержанием кис-

лорода и питательных веществ, поэтому у этих клеток наиболее

выражены процессы синтеза основных "экспортируемых" клеткой

белков- альбумина, фибриногена, и др. У этих клеток весьма

высок уровень гликолитических процессов. Гепатоциты этой зо-

ны в первую очередь накапливают различные печеночные пигмен-

ты, в большинстве своем содержащие липиды. В этих клетках

ранее всего и чаще всего формируются липидные накопления.

Процессы активного респираторного окисления в клетках треть-

ей зоны выражены значительно слабее.

Сложность функции печени и преобладание в них синтети-

ческих и клиренсных функций обусловливает ряд особенностей

строения эпителиальной паринхемы. Печеночные клетки распола-

гаются переплетенными однорядными пластинами, благодаря чему

микроциркулярное русло синусоиды непосредственно сопрекаса-

ется с каждой паринхиматозной клеткой. паринхемотозной клет-

кой. Максимальному облегчению обмена между кровью и гепато-

цитом способствует своеобразное страение стенок печеночных

синусоидов, которое не имеет свойственной капиллярам других

органов базальной мембраны.Стенка построена из в один ряд

лежащих на каркасе ретикулярных волокон купферовских клеток,

между краями которых имеются щелевые пространства.Между куп-

феровскими клтками и гепатоцитами имеется свободное прост-

ранство - пространство Десси, которое заполнено гликокалик-

сом. На поверхности гепатоцита,обращенной в п ространство

Десси, имеются микроворсинки, которые увеличивают обменные

возможности на границе кровь-гепатоцит.

Выведение продуктов внешней секреции печеночных кле-

ток-желчи осуществляется со стороны другого - билиардного

полюса гепатоцита в желчные капилляры. Они представляют со-

бой щелевидные ходы между двумя или тремя клетками.

Т.о.желчные капилляры не имеют собственных клеток. Они гер-

метически замкнуты специальным замыкающим аппаратом, связы-

вающим по их краю наружные клеточные мембраны соседних гепа-

тоцитов.

Экзокринная и эндокринная (или метаболическая ) функции

печени осуществляется в основном одними и тем же клетками -

гепатоцитами. Они отвецтвенны за образование и выделение

желчи, а также замногочисленные преобразования веществ,пос-

тупающих с кровью в печень. К настоящему времени известно

более 500 метаболических функций печени.

Схематически можно выделить следующие основные функции

печени:

1.Белковый обмен.

2.Углеводный обмен.

3.Липидный обмен.

4.Обмен витаминов.

5.Водный и минеральный обмен.

6.Обмен желчных кислот и желчеобразование.

7.Пигментный обмен.

8.Обмен гормонов.

9.Детоксицирующая функция.

БЕЛКОВЫЙ ОБМЕH

Участие печени в белковом обмене включает в себя ряд

функций:

1. Синтез белка.

2. Распад белка.

3. Переаминирование и дезаминирование аминокислот.

4. Образование мочевины, глютамина и креатина.

5. Специфический обмен некоторых аминокислот.

Синтез белков осуществляется, прежде всего, из свобод-

ных аминокислот, которые поступают в обменный фонд печени из

трех источников:

1) экзогенные свободные аминокислоты, поступающие с

кровю воротной вены из кишечника;

2) эндогенные свободные аминокислоты и другие продукты

эндогенного белкового распада;

3) аминокислоты, образующиеся в процессе обмена из уг-

леводов и жирных кислот.

У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относят-

ся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расхо-

ду и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и

белки печени 20%. После мускулатуры печень - орган с наибо-

лее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из амино-

кислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к

альбумину.

В печени синтезируются все альбумины, 90% альфа1-гло-

булинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-ан-

титрипсин ), 75% альфа2-макроглобулинов ( церулоплазмин,

альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин) и 50% вета-глобу-

линов (гемопексин, трансферин, вета2-микроглобулин, значи-

тельное ко личество липопротеидов ). В условиях патологии

печень может синтезировать и гамма-глобулины.

Кроме того, печень синтезирует большое количество про-

коагулянтов (фибриноген,протромбин, проконвертин, проакцеле-

рин и антигемофильные факторы).

Поддержание постоянного аминокислотного состава крови

также является одной из основных функций печени.Вслучае не-

достка какой либо аминокислоты с помощью переаминирования и

дезаминирования осущесществляется пополнение этого недостат-

ка. Спектр аминокислот, подвозимых в крови портальной вены в

печень, претерпевает в печени изменения, поскольку аминокис-

лоты частично могут распадаться до мочевины, частично участ-

вуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит че-

рез печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно

распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин

и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом ами-

нокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолей-

цин), кровь печеночной вены содержит относительно более вы-

сокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по срав-

нению с кровью воротной вены.Аминокислоты с разветвленными

цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения

энергии.Напротив,ароматические аминокислоты, которые конку-

рируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транс-

портные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются

в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге

достигается посредством образования глютамина из глютама-

та.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и

служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в

мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного рав-

новесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание

аммиака из глютамина через цикл мочевины.Образование мочеви-

ны представляет собой определенную ступень обезвреживания

мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и

образование мочевины является необратимым.

Обезвреживание аммиака и функция печени в

качестве регулятора величины рН.

Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важ-

нейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мо-

чевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs

и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из

глютамата посредством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов ам-

мония от глютамина производится посредством глютаминазы.Син-

тез и расщепление глютамина происходит совместно в глютами-

новом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зо-

нирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глюта-

миназы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зо-

не, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового

цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку

фермент, определяющий скорость цикла мочевины, локализующе-

гося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза имеет незначи-

тельное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по сравнению

с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового

цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких кон-

центрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые

обезвреживаются при токе перипортальной крови от перипор-

тального в перивенозном направлении не через цикл мочевины,

происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к

аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким

образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной

крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мо-

чевины,а также посредством синтеза глютамина.

Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами

аммония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную

формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортиру-

емый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония пос-

редством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии

стабилизировать значение рН посредством изменения скорости

синтеза глютамина - таким образом, печень обладает функцией

стабилизатора величины рН.

При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость

синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Ско-

рость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируе-

мый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следо-

вательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необ-

ратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикар-

боната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в

печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов

аммония в мочу (рис.34.5).

Нарушения метаболизма аминокислот

и синтеза мочевины при болезнях печени.

При острых и хронических заболеваниях печени могут воз-

никать изменения обмена аминокислот и белков вследствие

уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие на-

личия портосистемного шунта потока крови.

Нарушения обмена аминокислот при хронических заболевани-

ях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по

сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени

характеризуется понижением содержания аминокислот с разветв-

ленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повы-

шением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фени-

ламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с раз-

ветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических

заболеваниях печени к наблюдаемой гиперинсулинемии.Гиперин-

сулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с раз-

ветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и жировой

ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих

аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических ами-

нокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объяс-

нсется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследс-

твие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых

печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для

триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено (84).

Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе

также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие умень-

шения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом,

объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особен-

но ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде

аминокислот в цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание

ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной

зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждает-

ся морфологически перипортальный регион, что объясняется

уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических забо-

леваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также

склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболичес-

кий алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени

вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие

уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно

для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного

ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).

При наличии застойной печени перивенозная зона печеноч-

ного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезврежива-

ния ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может

приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного

выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким

образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания

аммония при хронических болезнях печени представляют собой

важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного

равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.

Нарушения метаболизма белка

при заболеваниях печени.

Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут

отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку мно-

гие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.

Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют понижен-

ный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть

отражением пониженного запаса альбуминов в плазме, а может

при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выра-

жением эффекта разбавления.Так, у больных с циррозом печени

и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается

нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий

альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного за-

паса альбумина.Таким образом, при характеризации метаболизма

альбуминов при болезнях печени следует проводить различие

между больными с асцитом и без него.

У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия

обозначает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного

запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный

синтез альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до

4 г.

У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипо-

альбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает

нормальным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в

плазму может нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89%

новосинтезированного альбумина непосредственно переходит в

асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбу-

мина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уро-

вень сывороточного альбумина не находит выражения в произво-

дительности синтеза печенью, вследствие длительного времени

полужизни распада альбумина, которое составляет около 3-х

недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови

является отражением производительности синтеза в печени,

поскольку время полужизни факторов свертывания очень невели-

ко.

Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемос-

тазе, поскольку она ответственна за синтез большинства фак-

торов свертывания и за распад фибринолитических факторов.Пе-

чень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания

5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие

факторы для синтеза нуждаются в витамине К.Тяжелые острые

болезни печени могут, посредством выпадения функции печени,

вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению

содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением

протромбинового времени, поскольку время полужизни факторов

свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фибриногена в

крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факто-

ров свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, ко-

торый в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике вса-

сывается при участии желчных кислот и образуется микробами

кишечника, то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилиза-

ция содержимого кишечника антибиотиками приводят к нарушени-

ям свертывания вследствие дефицита витамина К. Введение ви-

тамина К устраняет при нормальной функции печени эти наруше-

ния свертывания.

Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях

печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность

холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в

плазме понижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез.

матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени

содержит три основные группы макромолекул: 1. Коллаген; 2.

Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе пе-

чениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени

(73).

Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеи-

нов, их аминокислотный состав на одну треть представлен гли-

цином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Кол-

лаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распа-

ду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют

коллаген.

В печени человека можновыделить пять различных типов

коллагена, имеющих структурные различия между собой: колла-

ген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека

коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего

коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сы-

рого веса печени. Содержание коллагена повышается при цирро-

зе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной

стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г

коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени че-

ловека количественно представляют собой менее значимые ком-

поненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином коли-

чественном выражении, в области портального факта, в прост-

ранстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепа-

тоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные

клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспа-

лительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез:

под фибриногенезом понимают образование соединительной тка-

ни, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих

пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосин-

тезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий сначала

образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот по-

лучается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или

пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидрок-

силазой.Определение активности печеночной пролингидроксилазы

в пунктатах печени применяется для характеристики коллаген-

синтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между

синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной

ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а

также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям

посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно

образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На

поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и

в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По

этой причине производится радиоиммунологическое определение

проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых

пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма

коллагена при заболеваниях печени.

Не менее существеена для организма и многостронная

роль печени в катаболизме белка. В печени осуществляются все

этапы ращепления белковых веществ до образования аммиака,

мочевины,глютамина и креатина. Если мочевина и креатин евля-

ютсяпутями обезвреживания аммиака, то глютамин - транспорт-

ная форма а ммиака в крови.

Печеночная паренхема осуществляет и катаболизм нукле-

оопротеидов с ращеплением их до аминокислот, пуриновых и пи-

римидиновых оснований. Причем последние превращаются в моче-

вую кислоту.

Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих спе-

цифический обменотдельных аминокислот. Так, около 90% фени-

лаланина превращается в печени в тирозин. Из триптофана об-

разуется триптамин, серотанин, никотиновая кислота. Регуля-

ция белкового обмена достаточно устойчевая функция печени.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Участие печени в углеводном обмене включает в себя

следующие функции :

1.Включение галактозы и фруктозы в метобализм.

2.Глюконеогенез.

3.Окисление глюкозы .

4.Синтез ираспад гликогена.

5.Образование глюкороновой кислоты.

Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене:

ей пренадлежит главная роль в поддержании стабильной кон-

центрации глюкозы в сывортке крови. Это достигается за счет:

1)синтеза и расходованея глюкозы;

2)активациии торможения глюконеогенеза.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после

приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет при-

мерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эрит-

роциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается пе-

ченью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликоге-

на и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и

глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном

примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы

резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасы-

вается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты пот-

ребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза преж-

де всего воспринимается печенью, превращается в гликоген,

жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы однов-

ременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это

поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фрук-

токиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени

переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиаце-

тон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким

способом в нормальной печени в лактат превращается около 70%

поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повыше-

ние уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лакта-

тацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблю-

дается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной

развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от

инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие

очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувреме-

нем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в

печени в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы,

при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью

удаляется посредством фосфорелирования специфической галак-

токиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после

внутривенной инъекции галактозы применяется для характериза-

ции функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов

при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюко-

зогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут

к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диа-

бет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме угле-

водов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с

функциональными ограничениями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при цирро-

зах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Наруше-

ние гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляет-

ся часто при проведении тестов на толерантность к инсулину

(18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обна-

руживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий

корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диа-

бет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является

следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой

стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсу-

лина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается умень-

шение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени

наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсу-

лину является следствием уменьшения сродства или числа ре-

цепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени

наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноци-

тах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых слу-

чаях резистентность к инсулину дополнительно может быть

обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций,

которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными

дефектами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова

приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом,

патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в пороч-

ный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению

степени превращения глюкозы и, следовательно, к гиперглике-

мии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад

инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гипе-

ринсулинемия характеризуется ?"Догоп"-регуляцией рецепторов

инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием

чего является резистентность инсулина.Резистентность инсули-

на ведет к гипергликемии через понижение превращения глюко-

зы.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состо-

ит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипи-

ды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеи-

нов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (леци-

тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме

хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с ко-

роткими и средними цепями транспортируются из пищи через во-

ротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с

длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке

тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пи-

щи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые

через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро-

теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспри-

нимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный

холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и вы-

деляется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кисло-

ты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в

кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами ли-

попротеина синтезируется печенью, в крови подвергается мета-

болическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой

и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы

в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических

клеток главный источник холестерина.С другой стороны, части-

чы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки

печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компонен-

ты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина

вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента

синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилт-

рансферазы и следовательно, накопление свободного холестери-

на в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образо-

вания рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является

поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение

ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции син-

теза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап

синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При

воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), ново-

образованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается

эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП

транспортируют холестерин из переферических клеток в печень

обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом,

ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестери-

на переферических клеток, который транспортируется к печени

и там образует запас холестерина, который используется для

желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для

повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени

в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют

место качественные и количественные изменения липидов плаз-

мы.

Нарушения метаболизма

липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается

повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в

то время как уровень холестерина оказывается очень часто

?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболе-

ваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пони-

женной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ)

в пораженной печени, что находит отражение также в перефери-

ческой крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации

холестерина жирными кислотами.При хронической застойной жел-

тухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и

лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холес-

терина и лецитина в крови.

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при ост-

ром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно

связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объ-

ясняется понижением активности печеночной липазы, которая в

норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление бо-

гатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объяс-

няться понижением содержания эфиров холестерина в частицах

ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении

образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый

липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время

как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обна-

ружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи,

тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, пос-

кольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном

холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной

желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых об-

наруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифи-

цированного холестерина, наряду со свободным холестерином.

ОБМЕН ВИТАМИНОВ

Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она

заключается в выполнении следующих функций:

1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирораствори-

мых витаминов.

2.Синтез витаминов.

3.Образование биологически активных форм витаминов.

4.Депонировании и выделении избытка витаминов из орга-

низма.

ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в поддержании минерального обмена заключа-

ется главным образом в ее участии обмена и депонирования ме-

ди, железаи и цинка.

Участие печени в водно-солевом обмене связано:

1) с поддержанием онкотического давления плазмы;

2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови

путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.

ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля-

ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кис-

лот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей

желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так

что запас желчных кислот в организме человека остается пос-

тоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация

желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфа-

тирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в

желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают

в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желч-

ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишеч-

но-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот ре-

зорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что

ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных

кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная

часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метабо-

лизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот ре-

зорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желч-

ные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и

большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть

желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной

вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при

физиологических условиях концентрация желчных кислот в пере-

ферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л),

что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные

кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты

экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с

желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется пос-

редством кишечной экстракции и секреции в желчь

(рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (хо-

левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного

холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в

7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен-

ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив-

ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде-

ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер-

мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством

желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве-

ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После-

дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи

от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес-

тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой

пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты

или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро-

вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику-

луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос-

ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо-

дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в

3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро-

идном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются

предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок-

сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном

ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях

после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные

кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали

биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъ-

югируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении

3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюкуронирование

(2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека

(рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается раствори-

мость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в

кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными,

дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный

метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгирован-

ные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться

пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти

желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней

тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения

рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют

от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот

составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот

возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъ-

югированных желчных кислот, в особенности, полярных тау-

рин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных

желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и пос-

редством активного транспорта в терминальном отделе подв-

здошной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, под-

вергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием

этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоа-

гулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к

7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактери-

ального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот,

холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо-

левой кислоте, которая в печени превращается в третичную

желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену.

Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исклю-

чительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови

желчные кислоты транспортируются главным образом с альбуми-

ном, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных

кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20

мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической

крови. После еды концентрация желчных кислот в крови ворот-

ной вены повышается от 2 до 6 раз.

Поглощение желчных кислот

или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусои-

дальной крови исключительно эффективно, поскольку при одно-

разовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстраги-

руется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных

кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зави-

симый от натрия транспорт, который определяется активностью

Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена.

При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желч-

ных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной

экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит

секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных

кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью пе-

реносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологи-

ческий внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал

предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ио-

нов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Ре-

цепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения,

внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в

желчь частично охарактеризованы (11).

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот,

холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических

электролитов. Образование жнлчи производится посредством ге-

патоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и

состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное обра-

зование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы

можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и

независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие по-

лучается из линейного соотношения между гепатоцитарной сек-

рецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты

больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток жел-

чи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных

кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около

11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кис-

лот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции

выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это

обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный поток

желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый

от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то

же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает

150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл

желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование

желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем

активного транспорта выделяют в качестве анионов через мемб-

рану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмоти-

ческого равновесия и для достижения электронейтральности в

желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межк-

леточные "тесные соединения" в желчный каналец

(см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные ка-

нальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но

не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот кана-

ликулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи

опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется

фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кис-

лот каналикулярному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция не-

органических электролитов и воды, причем гормон секретин от-

ветственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного пото-

ка желчи относится к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот

Страницы: 1, 2, 3