Литература - Патофизиология (заболевания печени)

Литература - Патофизиология (заболевания печени)

общего желчного протока. особенно выраженный и длительный

холестаз приводит к комплексу метаболических нарушений - хо-

лемии.

ИНДИКАТОРЫ холестатического синдрома: щелочная фосфо-

таза, кислая фосфотаза, 5-нуклеотидаза, повышение желчных

кислот и холестерина в крови, билирубинемия.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Портальная гипертензия - повышение давления в бассейне

второй вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови

(блок). В зависимости от локализации блока выделяют следую-

щие формы поратльной гипертензии:

1. Постгепатическую (надпеченочную) - связана с препятствием

во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой

вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены.

2Примеры: 0 синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное за-

ращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли

(лейомиома и другие), повышение давление в нижней полой

вене при сердечной правожелудочковой недостаточности.

2. Внутрипеченочную - связана с блоком в самой печени.

2Пример: 0 циррозы печени, хронический алкогольный гепатит,

веноокклюзионная болезнь и т.д.

Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:

а) постсинусоидальный (пример выше);

- 47 -

б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жиро-

вая печень);

в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первич-

ный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);

3. Прегепатическую (подпеченочную) - связана с препятствием

в стволе воротной вены или ее крупных ветвей.

2Примеры: 0 тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены

опухолью и т.д.

Основным патогенетическим фактором синдрома портальной

гипертензии является механическое препятствие оттоку крови.

Наиболее характерное следствие портальной гипертензии -

образование колатералей между бассейном вортной вены и сис-

темным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются

портальные аанастомозы, восстанавливающие ток крови из отде-

лов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутри-

печеночные ветви портальной системы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии

анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены

в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.

Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по су-

ти означает частичное функциональное отключение печени, пос-

ледствия которого для организма весьма многообразны. К важ-

нейшим из них относятся:

1. Бактериемия (результат выключения РЭС печени), обусловли-

вающая повышенный риск "метастатической" инфекции.

2. Эндотоксемия.

3. Гиперантигенемия - перегрузка антигенным материалом ки-

шечного происхождения иммунной системы организма.

С повышением давления в воротной вене связана и обра-

зование асцита. Чаще он встречается при постгепатической и

внутригепатической портальной гипертензии.

Какие же факторы способствуют образованию асцита?

1. Повышение лимфопродукции в печени, связанное с блокадой

оттока венозной крови из печени.

- 48 -

2. Падение коллидно-осмотического давления плазмы, связан-

ное, в первую очередь, со снижением синтеза альбуминов

печенью.

3. Изменение гормонального обмена - вторичный альдостеронизм.

4. Нарушение функции почек, связанное с нарушением оттока

крови из почек.

СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Понятие "недостаточность" до настоящего времени не

имеет удовлетворительного определния. Применительно к печени

этим термином обычно обозначают различные степени поврежде-

ния органа с выпадением его функции, приводящих к ухудшению

общего состояния организма.

"Недостаточность" в общем виде можно определить как

состояние при котором имеется несоответствие между потреб-

ностями организма и возможностями органа.

термин "печеночноая недостаточность" в настоящее время

служит для обозначения разных состояний, порой несопостови-

мых. Так, Х.Х.Мансуров (1972) под печеночной недостаточ-

ностью понимает нарушение какой-то одной или нескольких

функций печени. Другие авторы (Шерлок и др.) с печеночной

недостаточностью обязательно связывают появление мозговой

симптоматики или неврологических симптомов, третьи - только

развитие прекоматозного или коматозного состояния. А.Ф.Блю-

гер (1975) под печеночной недостаточностью понимает как

собственно печеночные, так и вторичные церебральные расс-

тройства.

ПРИЧИНЫ, вызывающие развитие печеночной недостаточнос-

ти, можно объединить в пять групп:

1. Заболевание печени - острые и хронические гепатиты, пор-

тальный, постнекротический и билиарный циррозы печени,

альвикоккоз, злокачественные новообразования печени и

другие. Печеночная недостаточность является основным про-

явлением перечисленных страданий, определяет их клиничес-

кую картину и изменения биохимических показателей.

2. Обструкция желчных протоков - желчекаменная болезнь, опу-

холь печеночного или общего желчного протоков, опухоль

- 49 -

или стеноз фатерова соска, опухоль головки поджелудочной

железы и другие.

Повышение давления в желчных протоках приводит к развитию

желчной гипертензии и нарушению секреции гепатоцитами.

Это в свою очередь приводит к нарушению крово- и лимфооб-

ращения в печени, изменениям органной микроциркуляции.

Вся совокупность указанных факторов ведет к развитию

дистрофических изменений в гепатоцитах и билиарному цир-

розу печени.

3. Заболевания других органов и систем - сосудов и сердца,

системные заболевания соединительной ткани, эндокринные и

инфекционные болезни.

В большинстве случаев печеночная недостаточность возника-

ет при хроническом течение таких заболеваний.

4. Отравление гепатотопным токсическими веществами четырехх-

лористый углерод, бензол, фторотан, яды грибов и другие.

нередко токсическими веществами являются относительно ин-

дифферентные лекарственные препараты (антибиотики, амина-

зин и др.).

5. Экстремальные воздействия на организм - обширные травмы,

ожоги, шок, обширные кровопотери, массивное переливание

крови, тяжелые гнойные осложнения и другие.

При развитии печеночной недостаточности в клинической

практике наибольший удельный вес имеют 1, 2 и 3 группы при-

чин.

Многообразие функций печени и их раздельное поврежде-

ние делает необходитмиым при определении "печеночная недос-

таточность" уточнять комплекс пораженных функций. На основа-

нии этого синдромом печеночной недостаточности можно разде-

лить на несколько форм:

1. Печеночно-клеточная желтуха.

В основе изменений лежит возвращение билирубина в кровь

после его кньюгации и нарушение захвата свободного били-

рубина гепатоцитами. Такие изменения происходят из-за на-

рушений самих гепатоцитов. В отличии от холестаза при пе-

ченочно-клеточной желтухе нет изменения в обмене липидов.

2. Преимущественное нарушение белковосинтетической функции.

- 50 -

В основе поражения лежит нарушение образования белков (в

частности, альбуминов) и нуклеиновых соединений, играющих

роль коферментов и обеспечивающих нормальный обмен ве-

ществ в организме происходят резкие изменения: снижается

содержание альбуминов в плазме и, следовательно, снижает-

ся онкотическое давление плазмы; повышается уровень сво-

бодных аминокислот, аминного азота, развивается аминоаци-

дурия.

3. Геморрагический диатез.

В основе геморрагических расстройств лежит нарушение син-

теза прокоагулянтов. Определенную роль играет также не-

достаточная инактивация фибринолиза. В крови снижается

количество фибриногена, протромбина, проакцилирина, про-

конвертина, плазминогена; повышается уровень свободных

аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия.

Печеночная недостаточность может сопровождаться нару-

шением подавляющего большинства функций, такое состояние

обозначают термином "субтотальная печеночная недостаточ-

ность".

З.И.Гальперин отдельно выделяет ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНУЮ или

ПЕЧЕНОЧНО-МОЗГОВУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Прогрессирование патологического процесса в печени

приводит к развитию новой клинической симптоматики, выражаю-

щейся в появлении комплекса психических и неврологических

расстройств, потери сознания с развитием коматозного состоя-

ния.

Большинство авторов (Хазанов А.М., Мансуров Х.Х.) вы-

деляют две основные формы гепатоцеребральной недостаточнос-

ти, называя ее печеночной:

1. Эндогенная, при которой роль принадлежит нарушениям в са-

мой печени при поражении ее паренхимы (печеночно-клеточ-

ная недостаточность).

2. Экзогенная (порто-кавальная), обусловленная в основном

сбросом богатой аммиаком крови в общий круг кровообраще-

ния. Развивается при выраженной портальной гипертензии,

когда большая часть портальной крови сбрасывается через

порто-кавальные шунты в общий кровоток.

- 51 -

Подавляющее число гепатологов разделяют гепатоцереб-

ральную недостаточность на три стадии, выделяя в каждой из

них главные признаки:

1 стадия - стадия эмоционально-психических расстройств.

2 стадия - стадия неврологических расстройств с нарушением

сознания.

3 стадия - стадия отсутствия сознания (комы).

Механизмы развития печеночнной комы носят сложный ха-

рактер и изучены далеко не полностью. Современное представ-

ление о печеночной коме возникло на основании представления

о той важной роли, которую печень играет в обезвреживании

различных веществ, поступающих из кишечника в кровь.

Общепризнано, что клиническая картина комы определяет-

ся токсическим повреждением головного мозга. Однако, какие

именно химические вещества обусловливают это повреждение и

образуются ли они вне головного мозга и проникают в спино-

мозговую жидкость или образуются в самом мозгу, остается не

сным.

Большинство гипотез обсуждают нарушения метаболизма

аммиака в патогенезе комы. Аммиак образуется во всех тканях,

где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее

его количество поступает в кровеносное русло из желудоч-

но-кишечного тракта.

Помимо этого, при печеночной коме наблюдается увеличе-

ние содержание в крови других веществ, возникающих в процес-

се белкового обмена: аминокислот и продуктов их обмена - фе-

нолов, индолов, амино; производных пировиноградной и молоч-

ной кислот - ацетоина и 2,3-бутиленгликоля.

У больных печеночной комой отмечается значительное по-

вышение содержания в крови низкомолекулярных жирных кислот -

масляной, капроновой, валериановой, которрые также рассмат-

риваются как церебротоксические субстанции.

При печеночной коме наблюдается повышение содержания в

крови прямого и непрямого билирубина, конъюгированных и не-

конъюгированных желчных кислот, особенно,хенодезоксихолевой.

Обсуждается значение нарушения электролитного обмена и

кислотно-основного равновесия в патогенезе печеночной комы.

- 52 -

При экзогенной коме отмечают гипокалиемию и снижение внут-

риклеточного уровня калия, гипокалиемический внеклеточный

алкалоз в сочетании с внутриклеточным ацидозом. Считают, что

это способствует усилению токсического действия аммиака.

Таким образом, при гепатоцеребральной недостаточности

имеет место накопление в крови различных церебротоксических

веществ. Для экзогенной комы характерно нарастание уровня

аммиака, для эндогенной - других промежуточных продуктов об-

мена веществ. Для экзогенной характерно нарастание уровня

аммиака, для эндогенной - других промежуточных продуктов об-

мена веществ: ароматических и серусодержащих аминокислот,

пировиноградной, молочной, кетоглутаровой и лимонной кислот,

ацетона, 2,3-бутиленгликоля, низкомолекулярных жирных кислот.

В последнее время накопилось достаточно данных, раск-

рывающих взаимоотношения печени и головного мозга. Результа-

ты этих исследований в основном могут быть сведены к трем

наиболее распространенным в настоящее время концепциям, ко-

торые пытаются объяснить механизмы церебральных нарушений

при печеночной коме:

1. теория ложных мозговых переносчиков.

2. Теория сниженного энергометаболизма.

3. Теория прямого мембранного нейроэффекта.

Согласно ПЕРВОЙ теории, в качестве ложных мозговых пе-

реносчиков выделяют: биогенные амины - октопамин, бета-фени-

лэтиамин; некоторые низкомолеклярные жирные кислоты - масля-

ная, валериановая, капроновая; аминокислоты - фенилаланин,

триптофан. Указанные соединения при печеночной коме могут

аккумулироваться в центральной нервной системе, вытесняя

нормальные нейромедиаторы, и блокировать генерацию и прове-

дение нервных импульсов.

Согласно ВТОРОЙ теории - теории сниженного энергомета-

болизма, при печеночной коме происходит снижение потребления

кислорода клетками головного мозга, что приводит к снижению

образования энергии в форме АТФ. Кроме того, отмечается по-

вышение активности ферментов класса АТФ-аз. А также, имеет

место нарушение включения пировиноградной кислоты в цикл

Кребса, что в еще большей степени усугубляет энергодефицит.

Таким эффектом обладает аммиак и альфа-кетоглутаровая кисло-

- 53 -

та.

ТРЕТЬЯ теория - теория прямого мембранного нейроэффек-

та, связана с действием церебротоксинов на трансмембранный

потенциал нервных клеток путем изменения активности нат-

рий-калиевой АТФ-азы, что может привести в входу внутрь

клетки избытка натрия и калльция.

ЖЕЛТУХИ

Под ЖЕЛТУХОЙ понимают желтое окрашивание кожи, склер и

слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными

пигментом - билирубином. Желтуха, связанная с гипербилируби-

немией, является истинной желтухой. Гораздо реже встречаются

так называемые ложные желтухи. Их основные причины:

1) прокрашивание покровных тканей лекарствами (акрихин и

другие),

2) прокрашивание покровов естественными пищевыми красителями

(морковь, тыква и т.д.).

Предлагаю Вам деление желтух, представленное в моног-

рафии А.И.Хазанова:

1. Надпеченочные (гемолитические анемии).

2. Внутрипеченочные:

- паренхиматозно-микросомальные (синдром Жильбера),

- паренхиматозно-цитолитические (острые гепатиты, хрони-

ческие активные гепатиты, обострение циррозов печени,

"шоковая печень"),

- паренхиматозно-экскреционные (синдром Дабина-Джонсона),

- паренхиматозно-холестатические (острый лекарственный

гепатит с холестазом - тестостероновый),

- канализационно-холестатический (острый вирусный, алко-

гольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный ге-

патит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).

3. Подпеченочные (канализационно-обструкционные).

Патофизиология гипербилирубинемии

(желтуха).

Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он за-

бирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуро-

- 54 -

новой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина

выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появля-

ется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем

для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных

механизмов:

1. Избыточная продукция билирубина;

2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови;

3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в

печени;

4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина

в желчь;

5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов

и/или желчных капилляров.

Нормальный уровень билирубина в плазме составляет

0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он

предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень

в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14

мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или

нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит

уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством

нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место

одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижи-

мая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не мо-

жет приводить к появлению более высокого уровня в плазме не-

коньюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68

мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образова-

ние билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного

билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68

мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при

пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

Неконъюгированная гипербилирубинемия.

Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается

при:

1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или

неэффективного эритропоэза;

2. при нарушении поглощения билирубина печенью;

3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.

- 55 -

Повышенное образование билирубина.

Повышенное образование билирубина может иметь место при

гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.

Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% цирку-

лирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около

7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физио-

логических условиях ежедневно из гемоглобина образуется при-

мерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, опи-

санным выше, повышенное образование билирубина в плазме при

гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи по-

вышение неконъюгированного билирубина является характерным,

также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего

билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объ-

ясняться или одновременным нарушением функции печени или при

гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество

имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транс-

порта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный

неконъюгированный билирубин может иметь место также при рас-

паде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или

после травмы.

Шунтовая гипербилирубинемия.

Часть суточного оборота происходит не из распада гемог-

лобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством

расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (пос-

редством распада гема, который не используется для эритропо-

эза или посредством распада незрелых клетое красного ряда).

Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунто-

вый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного обо-

рота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве ис-

точника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие

неэффективного эритропоэза.

При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная

анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при

более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо-

жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный

распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос-

- 56 -

шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышени-

ем неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги-

пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина

является причиной подъема неконъюгированного билирубина в

крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и на-

рушение конъюгации билирубина являются причинами хронической

неконъюгированной гипербилирубинемии.

Нарушение поглощения печенью билирубина.

Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать

в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее час-

тым нарушением поглощения билрубина в печени является синд-

ром Жильберта.

Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха).

Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю-

щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми-

ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).

Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины

болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время

2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает

желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблю-

дается только в связи с ограничениями питания, например,

после операций. Гистология печени, за исключением сходного с

липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий.

Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как

правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа-

ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают-

ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый

подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли-

тельного голодания в течении 48 часов (90).

Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), ко-

торая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и

также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у

больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению не-

конъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты

печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно

нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром-

сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не-

- 57 -

конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе-

ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе-

чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак-

тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Нарушение печеночной конъюгации билирубина.

В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два

других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный

билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос-

татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг-

лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности

этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

Физиологическая желтуха новорожденных.

Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м

и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован-

ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере-

ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный

должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро-

нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза

только через несколько дней после рождения обнаруживает пол-

ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас-

тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре-

менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением

неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и,

таким образом, к ядерной желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити-

ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от-

сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор-

мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об

изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом,

об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро-

нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече-

ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с

чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу-

ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво-

ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что,

как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в

- 58 -

течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от

типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру-

бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше-

ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело;

концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат

между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс-

твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами

вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо-

жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина

в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ

(ферментопатические гипербилирубиненемии)

Наследственные печеночные нарушения секреции

конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции

в печени для конъюгированного билирубина относятся:

1. синдром Дабин-Джонса;

2. синдром Ротора.

Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту-

ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес-

ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби-

ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного

пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена

отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в

незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент

обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад-

реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре-

налина нарушена.

Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в

пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация

билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85

мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием

конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро-

ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного

- 59 -

билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в

плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или

уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).

Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени,

как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро-

ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче-

ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных

также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави-

ло, желчный пузырь не виден (36).

По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били-

рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в

желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер-

вичный дефект транспорта органических анионов в области

мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных

белков.

Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту-

рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон-

центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском

возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи-

вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу-

ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-

сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с

помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно

введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,

но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф-

лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения

бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции

красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко-

торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется

аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог-

лощения билирубина и других органических анионов.

СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу.

Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе

заболевания играют роль:

1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих неп-

рямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепато-

- 60 -

цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и

У.

2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы.

3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепа-

тоцита.

Клинические варианты синдрома Жильбера:

1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в

период полового созревания.

2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после

перенесенного вирусного гепатита.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА

Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуро-

нилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразова-

ния в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, сали-

цилатов и других.

Известны два типа заболевания:

1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение били-

рубина в желчи, билирубинемия достигает огромных разме-

ров, что может привести к развитию ядерной желтухи.

По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует пол-

ностью.

2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержа-

ние билирубина в желчи, относительно невысокая билируби-

немия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять

вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-би-

лирубину.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной

желтухе

При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен-

химы печени, при гепатите или при циррозе печени, преиму-

щественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин,

хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, пос-

кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги-

рованного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина

в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается,

- 61 -

вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией

конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем

механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).

Гипербилирубинемия при холестазе.

Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи,

вызванные или механической обструкцией потока желчи (запор-

ная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр-

ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо-

лестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застойной желтухе

(внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция).

Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть

вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль,

воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч-

ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между

сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением

щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных

кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина

и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии

печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделе-

ние билирубина обеспечивается через другой печеночный про-

ток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus chole-

dochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный

билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билиру-

бина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного били-

рубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет

место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев

посредством обратного потока в плазму. При более длительной

задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению

поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в

плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается

только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в

сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии

- 62 -

компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место,

например, при выраженном метастазировании печени, при скле-

розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч-

ных ходов.

Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возни-

кает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят на-

рушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло-

гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может

быть локализована на каждой стадии образования желчи от пог-

лощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих

в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внут-

рипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъ-

югированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханиз-

мы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и

причины их весьма многообразны.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину

внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением ин-

дуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс-

твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят

посредством изменения состава липидных мембран через повреж-

дение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному хо-

лестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра-

зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рециди-

вирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который ха-

рактеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103

мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом

вызванного эстрогенами холестаза.

Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутри-

печеночный холестаз беременности следует отличать от острого

ожирения печени при беременности, что бывает редко, это ос-

ложнение наступает в последнем триместре беременности и

очень часто заканчивается летально. При последнем заболева-

нии неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые

повреждения паренхимы печени.

Печеночная энцефалопатия (печеночная

кома) - недостаточность печени.

Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)"

- 63 -

включает в себя все неврологические и психические проявления

нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с

тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или

вследствие обхода печени посредством образования портосис-

темных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому,

можно принять классификацию, не смотря на различные этиоло-

гические факторы печеночной энцефалопатии при острых наруше-

ниях функции печени и прициррозе печени с или без хроничес-

кого портально-системного анастомоза.

Печеночные энцефалопатии при острых

нврушениях функции печени

Острое нарушение функции печени может наступать как ос-

ложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный ге-

патит, острое ожирение печени при беременности, гепатит,

вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикамента-

ми, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жиро-

вая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие ви-

русных инфекций) могут также приводить к острому нарушению

функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности

при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях пе-

чени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризу-

ется как синдром различного генеза, который обнаруживается

клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопа-

тии. Синдром острого поражание печени может иметь место

вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асци-

том, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями

недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотече-

ния - также вследствие недостаточного синтеза факторов свер-

тывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое

уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расп-

лавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку

инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гли-

когена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаружи-

ваться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого

воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обус-

ловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метио-

нина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи-

- 64 -

мически острое поражение функции печени в ранней фазе харак-

теризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и били-

рубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени по-

лужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие ге-

патита снижается незначительно или остается нормальной, при

остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшает-

ся. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями

времени полужизни значительно понижены. Изменение электроли-

тов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, измене-

ния кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом

(поражения функции печени при циррозе печени), а также аци-

дозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение

уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о

регенерации клеток печени.

Клинические проявления печеночной

энцефалопатии.

Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изме-

нениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушени-

ем сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных

параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению

возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлек-

сии до арефлексии. Особено типичным проявлением является

тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с рас-

топыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести пече-

ночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарас-

тают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и

сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, ког-

да нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии

комы важно в прогностическом отношении.

Патогенез печеночного энцефалопатии.

Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем

этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями,

поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью

обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве-

ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2.

образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-

- 65 -

вание нормальных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи-

ваемых печенью продуктов метаболизма.

К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи-

ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч-

ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр-

ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери-

ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не-

достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо-

зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе-

риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где

оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз-

действия не ясен.

Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.

В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани-

ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так-

же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза-

ми). После кишечного всасывания происходит окончательное

обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают-

ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через

почки.

При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени

ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони-

жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой

стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного

NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности

при циррогзе печени также вследствие окольного течения бога-

той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис-

темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес-

кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени

тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге-

матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит

к сдвигу равновесия диссоциации:

NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+

в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован-

ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если

- 66 -

значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам-

моний проникает в ткань мозга.

Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии

следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе,

причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор

однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака

в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю-

тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю-

тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может

или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония,

например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе-

реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с

помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит

в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево-

дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей

стороны, также является нейротрансмитером (30).

На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое

воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем,

что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может

иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд-

риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой

стороны, это происходит посредством увеличенного образования

глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь-

ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге-

матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при

циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло-

ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес-

ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных

нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).

Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты

обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.

Печеночная энцефалопатия вследствие

образования ложных нейротрансмиттеров

Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается

изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических

аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение

содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и

- 67 -

валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда-

ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии

(стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино-

кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн-

цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече-

ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати-

ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото-

рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин

(рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси-

геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа-

мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин

вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры

фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот-

рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад-

реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к

неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает-

ся печеночная энцефалопатия (26).

В качестве терапевтического последствия этой гипотезы

возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено

внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения

печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво-

димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс-

портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным

при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова-

тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного

образования нормальных нейротрансмиттеров

Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие

повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе-

ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.

Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень

ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается

и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали-

ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата

для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об-

разом он становится ответственным за патогенез печеночной

энцефалопатии.

- 68 -

Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об-

разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia

coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при

недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного

клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в

больших количествах. В мозгу при недостаточности печени

предполагается большое число рецепторов для ингибиторно

действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет-

ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом

может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе-

ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).

Страницы: 1, 2, 3